Po prześladowaniach chrześcijan w IV wieku, Jezdegerd I zwołał w roku 410 synod duchowieństwa, podczas którego powołano do życia odrębny Kościół perski, który odtąd funkcjonował jako część struktury religijnej, administracyjnej i prawnej państwa Sasanidów. Chosrowowi II (590–628) udało się zająć większość wschodnich terytoriów Bizancjum, jednak ostatecznie uległ on kontrofensywie cesarza Herakliusza. Wyczerpane wieloletnią wojną państwo Sasanidów uległo najazdowi zjednoczonych w ramach islamu Arabów – w roku 651 zginął ostatni Sasanida, Jezdegerd III. Czasy Sasanidów były także okresem rozkwitu Iranu wschodniego, gdzie od V wieku Sogdyjczycy zdominowali Jedwabny szlak, transportując nim obok towarów także religie, takie jak zaratusztrianizm, manicheizm i buddyzm. Podbój wschodniego Iranu przez muzułmańskich Arabów zakończył się dopiero w połowie VIII wieku.