Android-śledczy Connor zostaje wysłany przez korporację CyberLife, by wesprzeć policję w Detroit, w szczególności porucznika Hanka Andersona, alkoholika nienawidzącego androidów. W toku śledztwa dotyczącego fali defektów Connor i Hank zacieśniają więź lub popadają we wrogość, co może doprowadzić Hanka do samobójstwa. Podczas pościgu za grupą Markusa Connor zaczyna wykazywać oznaki dewiacji, lecz w zależności od wyborów gracza może również zachować posłuszeństwo programowi. Ostatecznie lokalizuje Jericho, gdzie sam może stać się defektem. Jeśli przejdzie na stronę defektów, infiltruje wieżę CyberLife i próbuje przekształcić wszystkie znajdujące się tam androidy w defekty. Prowadzi to do starcia z innym modelem Connora – „maszyną” Connor-60 – który, jeśli żyje, może przetrzymywać Hanka jako zakładnika. Konfrontacja ta może zakończyć się śmiercią Hanka, Connora lub Connora-60. Jeśli Connor nie stanie się defektem, próbuje zastrzelić Markusa podczas ostatecznego protestu, lecz powstrzymuje go oddział SWAT lub Hank. Jeśli osiągnięto pokój, Connor decyduje, czy zastrzelić Markusa podczas przemowy, czy tego zaniechać.