Sindrom delecije 22q13, znan i kao Phelan–McDermidov sindrom (PMS), je genetički poremećaj uzrokovan delecijama ili preuređivanjima na q terminalnom (dugom) kraku hromosoma 22. Svaka abnormalna genetička varijacija u regiji q13 koja se ispoljava sa značajnim manifestacijama (fenotip) tipskim za terminalnu deleciju može se dijagnosticirati kao sindrom delecije 22q13. Među istraživačima postoji neslaganje oko tačne definicije sindroma delecije 22q13. Konzorcij za razvojne sinaptopatije definira PMS kao posljedicu mutacija SHANK3, definicija koja, čini se, isključuje terminalnu deleciju.https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/dsc/About-Us (downloaded 21-September-2015) Zahtjev za uključivanje SHANK3 u definiciju podržavaju mnogi, ali ne i oni koji su prvi opisali sindrom delecije 22q13.

Prototipska terminalna delecija 22q13 može se otkriti analizom kariotipa, ali mnoge ovakve delecije i intersticija su premalene. Dostupnost tehnologije mikromreža DNK za istovremeno otkrivanje više genetičkih problema bilo je dijagnostičko sredstvo izbora. Pad troškova za cijelu sekvenciranje egzoma i, na kraju, sekvenciranje cijelog genoma, mogu zamijeniti tehnologiju mikromreže DNK za ocjenu kandidata. Međutim, testovi fluorescencentne in situ hibridizacije (FISH) ostaju vrijedni za dijagnosticiranje slučajeva mozaicizama i hromosomskih preuređivanja (npr. prstenasti hromosom, neuravnotežena hromozomska translokacija) . Iako su rani istraživači tražili monogensko (objašnjenje jednogenske kontrole poremećaja, nedavna istraživanja nisu podržala tu hipotezu (vidi sindrom delecije 22q13).

Znaci i simptomi

Pogođene osobe imaju širok spektar medicinskih manifestacija i manifestacija u ponašanju (tabele 1 i 2). Pacijente dosljedno karakteriziraju globalno kašnjenje u razvoju, intelektualna invalidnost, govorne abnormalnosti, ASD – ponašanja poput hipotonija i blaga dismorfna obilježja. Tabela 1 rezimira dismorfna i zdravstvena stanja koja su zabilježena kod osoba s PMS-om. Tabela 2 rezimira psihijatrijske i neurološke poremećaje povezane sa PMS-om. Većina studija uključuje male uzorke ili se oslanja na roditeljske izvještaje ili pregled medicinske evidencije za prikupljanje informacija, koje dijelom mogu objasniti varijabilnost u prezentaciji nekih od prisutnih karakteristika. Za dalju karakterizaciju fenotipa, potrebne su veće prospektivne studije + Tabela 1: Dismorfne osobine i medicinska komorbidna stanja kod osoba s Phelan-McDermidovim sindromomDismorfno svojstvoUčestalost (%)Medicinski komorbiditetiUčestalost (%)Makrocefalija7–31Hipotiroidizam3–6Microcefalija11–14Poremećaj spavanja41–46Dolihocefalija23–86Gastrojednjački refluks42–44Duge trepavice43–93Povećan prag boli10–88Bulbusni nos47–80Konstipacija/dijareja38–41Visokozasvođeno nepce25–47 Nenormalnosti snimaka mozga7–75Malokluzija/širokorazmaknuti zubi19Povratne infekcije gornjeg dišnog trakta8–53 Puni obrazi 25Bubrežne abnormalnosti17–26 Špicasta brada 22–62Limfedem8–53Velike mesnate šake 33–68Napadi14–41Hipoplazijski/displazijski nokti3–78Strabizam6–26Hiperesktenzibilnost25–61Nizak rast11–13Abnormalna savijenost kičme22Visok stas/ubrzani rast3–18Krstačno udubljenje13–37Srčane greške 3–25Sindaktilija 2. i 3. nožnog prsta48Prerani ili odgođen pubertet12

+ Tabela 2: Psihijatrijske i neurološke manifestacije povezane s Phelan-McDermidovim sindromom Psihijatrijske i neurološke manifestacijeUčestalost (%)Poremećaj autističkog spektra>25Intelektualna nesposobni+ost ~100Opće kašnjenje u razvoju~100Odsustvo ili teški poremećaju govora>75Poremećaj senzornog ponašanja (stavljanje predmeta u usta)>25Brušeni zubi>25 Hiperaktivnost i nepažnja>50Stereotipni pokreti>50Hipotonija>50Fine i grube motorne abnormalnosti>90 Loša finomotorna koordinacija>90 Nenormalnosti hoda>90 Vizuelne abnormalnosti praćenja>85Napadni poremećaj17–41Abnormalnosti moždane strukture44–100Problemi sa spavanjem>40

Uzrok Razne delecije utiču na terminalnu regiju dugog kraka hromosoma 22 (očinski hromosom u 75% slučajeva, od 22q13.3 do 22qter. Iako je delecija najčešće rezultat de novo mutacije, postoji nasljedni oblik koji proizlazi iz porodičnih hromosomskih translokacija koji uključuju hromosom 22. U novom obliku, veličina delec ije terminala je promjenjiva i može ići od 130 Kb (130.000 parovi baza) do 9 Mb. Delecije manje od 1 Mb su vrlo rijetke (oko 3%). Preostalih 97% terminalnih delecija utiče na oko 30 do 190 gena (vidi listu dolje). Jedno vrijeme se smatralo da veličina delecije nije povezana sa osnovnim kliničkim karakteristikama.

To zapažanje dovelo je do naglaska na genu SHANK3 , koji se nalazi blizu samog kraja hromosoma 22. Interes za SHANK3 rastao je kako je postajao povezan sa autizmom i poremećajem autističkog spektra (ASD) i shizofrenija. Od tada, dvanaest drugih gena na 22q13 ( MAPK8IP2 , CHKB,https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CHKB&keywords=CHKB SCO2,https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SCO2&keywords=sco2 SBF1, PLXNB2, MAPK12, PANX2, BRD1, CELSR1, WNT7B, TCF20) povezano je sa poremećajem iz autističnog spektra i / ili shizofrenijom (vidi reference ispod). Neke mutacije SHANK3 oponašaju sindrom delecije 22q13, ali mutacije i mikrodelecije SHANK3 imaju prilično različit utjecaj.

Neke osnovne značajke sindroma delecije 22q13 ovise o njenoj veličini i ne ovise o gubitku SHANK3 . Kao što je gore napomenuto, distalna regija 1 Mb od 22q bogata je genima. Premalo je kliničkih slučajeva da bi se statistički izmjerio odnos između veličine delecije u ovoj regiji i fenotipa. SHANK3 je također u susjedstvu genskog klastera ( ARSA i MAPK8IP2 ) koji ima veliku vjerovatnoću da doprinese ASD-u, sugerirajući da se efekti delecije SHANK3 ne mogu razlikovati od ostalih genetičkih gubitaka. Značajna studija induciranih pluripotentnih matičnih ćelija neurona, uzgajanih od pacijenata sa sindromom delecije 22q13, pokazuje da obnavljanje proteina SHANK3 proizvodi značajno, ali nepotpuno spašavanje membranskih receptora, podržavajući obje značajne uloge SHANK3 i dodatnu ulogu za druge gene u distalnom hromosomskom segmentu 1 Mb 22..

Postoji interes za utjecaj MAPK8IP2 (koji se naziva i IB2) u sindromu delecije 22q13. MAPK8IP2 je posebno zanimljiv jer regulira ravnotežu između NMDA i AMPA receptora. Geni SULT4A1 i PARVB mogu uzrokovati sindrom delecije 22q13 u slučajevima proksimalnih intersticijskih i velikih terminalnih delecija. Postoji oko 187 gena koji kodiraju proteine u regiji 22q13.UCSC Genome Browser Home Grupa gena (MPPED1, CYB5R3, FBLN1, NUP50, C22ORF9, KIAA1644, PARVB, TRMU, WNT7B i ATXN10), kao i mikroRNK svi mogu doprinijeti gubitku jezika, osobine koja se značajno razlikuje u zavisnosti od veličine delecije. Ista studija otkrila je da makrocefalija viđena kod pacijenata sa sindromom delecije 22q13 može biti povezana sa WNT7B . FBLN1 je odgovoran za sinpolidaktiliju kao i njen doprinos neurološkim manifestacijama (OMIM 608180).

RABL2BACRSHANK3ARSAMAPK8IP2CHKBCPT1BSYCE3KLHDC7BODF3BTYMPSCO2NCAPH2LMF2MIOXADM2SBF1PPP6R2DENND6BPLXNB2MAPK11MAPK12HDAC10TUBGCP6SELOTRABDPANX2MOV10L1MLC1IL17RELPIM3CRELD2ALG12ZBED4BRD1FAM19A5FLJ32756TBC1D22ACERKGRAMD4CELSR1TRMUBC069212GTSE1TTC38PKDREJCDPF1PPARAWNT7BATXN10FBLN1RIBC2SMC1BFAM118AUPK3AKIAA0930NUP50PHF21BPRR5-ARHGAP8LDOC1LKIAA1644PARVGTRNA_SeCPARVBSAMM50PNPLA3PNPLA5SULT4A1EFCAB6MPPED1SCUBE1TTLL12TSPOMCATBIKTTLL1PACSIN2ARFGAP3A4GALTATP5L2DL490307CYB5R3RNU12POLDIP3SERHL2RRP7ANFAM1TCF20CYP2D6NDUFA6SMDT1FAM109BNAGAWBP2NLCENPMTNFRSF13CSHISA8SREBF2CCDC134MEI1C22orf46NHP2L1XRCC6DESI1PMM1CSDC2POLR3HACO2PHF5ATOB2TEFZC3H7BRANGAP1CHADLL3MBTL2EP300RBX1DNAJB7XPNPEP3ST13SLC25A17MCHR1MKL1SGSM3ADSLTNRC6BFAM83FGRAP2ENTHD1CACNA1IRPS19BP1ATF4SMCR7LMGAT3TAB1SNORD43RPL3PDGFBCBX7APOBEC3HAPOBEC3FAPOBEC3DAPOBEC3CAPOBEC3BCBX6NPTXRDNAL4SUN2GTPBP1JOSD1TOMM22CBY1FAM227ADMC1DDX17KDELR3KCNJ4CSNK1ETMEM184BMAFFMAFFPLA2G6BAIAP2L2SLC16A8PICK1SOX10POLR2FC22orf23MICALL1EIF3LANKRD54GALR3GCATH1F0TRIOBPNOL12LGALS1SH3BP1GGA1LGALS2CDC42EP1CARD10MFNGELFN2CYTH4

Tabela gena koji kodiraju proteine uključene u sindrom delecije 22q13 je na osnovu pregledača ljudskog genoma - sklop hg38. Potcrtavanje identificira 13 gena koji su povezani s autizmom.SFARI Gene - Human Gene Module Podebljano identificira gene povezane sa hipotonijom (na osnovu pretraživača Human Phenotype Browser Home | Human Phenotype Ontology što se može potražiti kao „hipotonija“ i bazi podataka OMIM.OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man ).

Dijagnoza i upravljanje

1. Klinička genetika i genetičko ispitivanje

Da bi se potvrdila dijagnoza PMS-a, neophodno je genetičko testiranje. Prototipska delecija terminala 22q13 može se otkriti analizom kariotipa, ali mnoge delecije terminala i intersticija su premale da bi se otkrila ovim metodom. Hromosomske mikromreže treba naručiti kod djece sa sumnjom na zastoj u razvoju ili ASD. Većina slučajeva identificirat će se pomoću mikromreže; međutim, male varijacije u genima mogu se propustiti. Pad troškova za cijelo sekvenciranje egzoma može zamijeniti DNK mikromreža, tehnologija za ocjenu gena kandidata. Biološke roditelje treba testirati sa fluorescentnoj hibridizaciji in situ (FISH), kako bi se isključile uravnotežene translokacije ili inverzije. Uravnotežena translokacija kod roditelja povećava rizik od recidiva i nasljednosti u porodicama (slika 3).

Kliničko-genetičke procjene i pregledi dismorfologije trebaju se obaviti, kako bi se procijenili rast, pubertetski razvoj, dismorfične karakteristike (tabela 1) i pregled oštećenja organa (tabela 2)

2. Procjena kognicije i ponašanja

Svi pacijenti trebaju proći sveobuhvatne razvojne, kognitivne i etološkee procjene kod kliničara sa iskustvom u razvojnim poremećajima. Kognitivna evaluacija treba biti prilagođena osobama sa značajnim jezičkim i razvojnim kašnjenjima. Svi pacijenti trebaju biti upućeni na specijalizirane evaluacije govora/jezika, rada i fizioterapije.

3. Neurološko upravljanje

Osobe sa PMS-om treba redovno pratiti pedijatrijski neurolog radi praćenja motornog razvoja, koordinacije i hoda, kao i stanja koja mogu biti povezana sa hipotonijom. Opseg glave treba mjeriti rutinski do 36 mjeseci. S obzirom na visoku stopu napada (do 41% pacijenata) zabilježenu u literaturi kod pacijenata s PMS-om i njegov ukupni negativni uticaj na razvoj, trebalo razmotriti preko noći EEG videonimanje, kako bi se isključila aktivnost napadaja. Uz to, treba razmotriti osnovni strukturni MRI mozga, kako bi se isključilo prisustvo strukturnih abnormalnosti.

4. Nefrologija

Svi pacijenti trebali bi imati početni ultrazvučni pregled bubrega i mokraćnog mjehura, a trebalo bi razmotriti i puštajući cistouretrogram, kako bi se isključile strukturne i funkcionalne abnormalnosti. Bubrežne abnormalnosti prijavljene su kod do 38% pacijenata sa PMS-om. Kod pacijenata s PMS-om zabilježeni su vezikureterski refluks, hidronefroza, bubrežna ageneza, displazijski bubreg, policistični bubreg i ponovljene infekcije mokraćnog sistema.

5. Kardiologija

Kongenitalne srčane greške (CHD) prijavljene su u uzorcima djece s PMS-om s različitim frekvencijama (do 25%) (29,36%). Najčešći CHD uključuju regurgitaciju trikuspidalnog zaliska, defekte pretkomorske pregrade i patent ductus arteriosus. Treba razmotriti srčanu evaluaciju, uključujući ehokardiografiju i elektrokardiogram.

6. Gastroenterologija

Gastrointestinalni simptomi su česti kod osoba s PMS-om. Gastroezofagealni refluks, zatvor, proljev i ciklično povraćanje su često opisani.

Tabela 3: Preporuke za kliničku procjenu kod Phelan-McDermidovog sindroma