Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS), znana i kao fokalna glomeruska skleroza ili fokalna nodularna glomeruloskleroza, je histopatološki nalaz ožiljaka skleroze glomerula i oštećenja bubrežnih podocita.Rosenberg, Avi Z.; Kopp, Jeffrey B. (2017-03-07). "Focal Segmental Glomerulosclerosis". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 12 (3): 502–517. doi:10.2215/CJN.05960616. ISSN 1555-9041. PMC 5338705. PMID 28242845.D'Agati V. The many masks of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1223-41. doi: 10.1038/ki.1994.388. . Ovaj proces oštećuje filtracijsku funkciju bubrega, što rezultira gubitkom proteina u mokraći. FSGS je vodeći uzrok prekomjernog gubitka proteina – nefrotski sindrom – kod djece i odraslih.Kitiyakara C, Eggers P, Kopp JB. Twenty-one-year trend in ESRD due to focal segmental glomerulosclerosis in the United States. Am J Kidney Dis. 2004 Nov;44(5):815-25. . Znakovi i simptomi uključuju proteinurija, zadržavanje vode i edem.Rydel JJ, Korbet SM, Borok RZ, Schwartz MM. Focal segmental glomerular sclerosis in adults: presentation, course, and response to treatment. Am J Kidney Dis. 1995 Apr;25(4):534-42. doi: 10.1016/0272-6386(95)90120-5. . Česta dugoročna komplikacija bolesti je otkazivanje bubrega.Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Primary focal segmental glomerulosclerosis: clinical course and response to therapy. Am J Kidney Dis. 1994 Jun;23(6):773-83. doi: 10.1016/s0272-6386(12)80128-4. . FSGS se može klasificirati kao primarni nasuprot sekundarnom, ovisno o tome može li se određeni toksični ili patološki stresor prepoznati kao uzrok.Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis. 1997 Nov;30(5):621-31. doi: 10.1016/s0272-6386(97)90485-6. . Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega,Kiffel J, Rahimzada Y, Trachtman H. Focal segmental glomerulosclerosis and chronic kidney disease in pediatric patients. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 Sep;18(5):332-8. doi: 10.1053/j.ackd.2011.03.005. ; PMCID: PMC3709971. a tretman predstavljaju glukokortikoidi i drugi regulatori imunog sistema.Campbell KN, Tumlin JA. Protecting Podocytes: A Key Target for Therapy of Focal Segmental Glomerulosclerosis. Am J Nephrol. 2018;47 Suppl 1(Suppl 1):14-29. doi: 10.1159/000481634. Epub 2018 May 31. ; PMCID: PMC6589822. Odgovor na terapiju je varijabilan, kod značajnog broja pacijenata koji prelaze u završnu fazu zatajenja bubrega. Procjenjuje se da se FSGS javlja kod 2-3 osobe na milion, a muškarci i afrički narodi imaju viši rizik.Tucker JK. Focal segmental glomerulosclerosis in African Americans. Am J Med Sci. 2002 Feb;323(2):90-3. doi: 10.1097/00000441-200202000-00006. .Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):172-82. doi: 10.1053/snep.2003.50025. .
Znaci i simptomi Najčešći simptomi rezultat su abnormalnog gubitka proteina iz bubrežnih glomerula i uključuju: Pjenasti urin (zbog viška proteina) Prekomjerno zadržavanje vode (skeletni edem, zbog gubitka serumskih albumina) Podložnost infekciji (zbog gubitka serumskih antitijela)
Uobičajeni znakovi su i zbog gubitka proteina u krvi u glomerulima bubrega, uključujući: Proteini u urinu (proteinurija, često u opsegu nefroze od > 3,5 g/dan) Niski serumski albumin (< 3,5 g/dl) Nizak nivo serumskih antitijela Visok holesterol (kompenzator jetre za nadoknadu niskog seruma za onkotski pritisak) Masni gips u urinu (sekundarnozbog hiperholesterolemije)
Uzroci i patofiziologija thumb| Bubrežni glomeruli sastoji se od skupa kapilara iz kojih se krv filtrira u Bowmanov prostor. Velike molekule, poput proteina, obično su prevelike da bi se filtrirale i umjesto toga zadržavaju se u kapilarima. FSGS je prvenstveno bolest bubrežnih glomerula, mjesti filtracije iona i otopljenih tvari.Wallace MA. Anatomy and physiology of the kidney. AORN J. 1998 Nov;68(5):800, 803-16, 819-20; quiz 821-4. doi: 10.1016/s0001-2092(06)62377-6. .Pollak MR, Quaggin SE, Hoenig MP, Dworkin LD. The glomerulus: the sphere of influence. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Aug 7;9(8):1461-9. doi: 10.2215/CJN.09400913. Epub 2014 May 29. ; PMCID: PMC4123398. Podociti su specijalizirane ćelije koje oblažu Bowmanovu čahuru koje doprinose filtracijskoj barijeri, sprečavajući filtriranje molekula većih od 5 nm.Tojo A, Kinugasa S. Mechanisms of glomerular albumin filtration and tubular reabsorption. Int J Nephrol. 2012;2012:481520. doi: 10.1155/2012/481520. Epub 2012 May 20. ; PMCID: PMC3363986. FSGS uključuje oštećenje bubrežnih podocita, tako da se veće molekule, posebno proteini, filtriraju i gube kroz bubreg.Nagata M. Podocyte injury and its consequences. Kidney Int. 2016 Jun;89(6):1221-30. doi: 10.1016/j.kint.2016.01.012. Epub 2016 Mar 19. .Wang CS, Greenbaum LA. Nephrotic Syndrome. Pediatr Clin North Am. 2019 Feb;66(1):73-85. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.006. .
U histologiji, FSGS se manifestuje kao oštećenje (skleroza)] na segmentima glomerula; štaviše, zahvaćen je samo dio glomerula.Ichikawa I, Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol. 1996 Jun;10(3):374-91. doi: 10.1007/BF00866790. .Nagata M, Kobayashi N, Hara S. Focal segmental glomerulosclerosis; why does it occur segmentally? Pflugers Arch. 2017 Aug;469(7-8):983-988. doi: 10.1007/s00424-017-2023-x. Epub 2017 Jun 29. . Fokalna i segmentna priroda bolesti koja se vidi na histologiji pomaže u razlikovanju FSGS od ostalih tipova glomerulske skleroze.
FSGS se može klasificirati prema navedenim uzrocima oštećenja podocita. Primarni FSGS uključuje slučajeve u kojima nije lahko utvrditi uzrok.De Vriese AS, Sethi S, Nath KA, et al. Differentiating Primary, Genetic, and Secondary FSGS in Adults: A Clinicopathologic Approach. J Am Soc Nephrol 2018; 29:759. Pretpostavlja se da u ovim slučajevima skup neidentificiranih faktora cirkulacije u krvi doprinosi oštećenju podocita.Rennke HG, Klein PS. Pathogenesis and significance of nonprimary focal and segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1989; 13:443.
Sekundarni FSGS uzrokovan je prepoznatljivim stresom ili toksinom koji ozlijeđuje podocite. Mnogi uzroci sekundarnih FSGS-a doprinose ozljedi podocita usljed hiperfiltracije, što je scenarij suvišne filtracije bubrežnim glomerulima.Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerular hyperfiltration: definitions, mechanisms and clinical implications. Nat Rev Nephrol. 2012 Feb 21;8(5):293-300. doi: 10.1038/nrneph.2012.19. . Hiperfiltracija može biti uzrokovana pretilošću ili gubitkom kontralateralnog bubrega, između ostalih uzroka.
Sekundarni FSGS također mogu uzrokovati toksini, uključujući steroide i heroin.Dubrow A, Mittman N, Ghali V, Flamenbaum W. The changing spectrum of heroin-associated nephropathy. Am J Kidney Dis 1985; 5:36.Kasiske BL, Crosson JT. Renal disease in patients with massive obesity. Arch Intern Med 1986; 146:1105.
Brojni geni uključeni su u FSGS. To uključuje: NPHS1, koji kodira protein nefrin uključen filtracijsku barijeru;Philippe A, Nevo F, Esquivel EL, Reklaityte D, Gribouval O, Tête MJ, Loirat C, Dantal J, Fischbach M, Pouteil-Noble C, Decramer S, Hoehne M, Benzing T, Charbit M, Niaudet P, Antignac C. Nephrin mutations can cause childhood-onset steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):1871-8. doi: 10.1681/ASN.2008010059. Epub 2008 Jul 9. ; PMCID: PMC2551572. NPHS2 , koji kodira protein podocin koji se nalazi u podocitima;Boute N, Gribouval O, Roselli S, Benessy F, Lee H, Fuchshuber A, Dahan K, Gubler MC, Niaudet P, Antignac C. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet. 2000 Apr;24(4):349-54. doi: 10.1038/74166. Erratum in: Nat Genet 2000 May;25(1):125. . i INF2, koji kodira protein koji veže aktinski formin.Brown EJ, Schlöndorff JS, Becker DJ, Tsukaguchi H, Tonna SJ, Uscinski AL, Higgs HN, Henderson JM, Pollak MR. Mutations in the formin gene INF2 cause focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet. 2010 Jan;42(1):72-6. doi: 10.1038/ng.505. Epub 2009 Dec 20. Erratum in: Nat Genet. 2010 Apr;42(4):361. Tonna, Stephen J [added]. ; PMCID: PMC2980844.
Dijagnoza Dijagnoza FSGS postavlja se bubrežnom biopsijom koja uključuje najmanje 15 serijskih rezova s najmanje osam glomerula.Fuiano G, Comi N, Magri P, et al. Serial morphometric analysis of sclerotic lesions in primary "focal" segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 1996; 7:49.Schwartz MM, Korbet SM. Primary focal segmental glomerulosclerosis: pathology, histological variants, and pathogenesis. Am J Kidney Dis 1993; 22:874. Histološke karakteristike uključuju sklerozu (ožiljke) dijela (prosjek: 15%) glomerulsog prostora, pri čemu samo dio glomerula ima bilo kakvu sklerozu. Ostali testovi koji pomažu u dijagnozi uključuju proteine urina, analizu urina, serumske albumine i lipide u serumu. Klinička slika proteinurije, niske razine proteina u krvi (albumin, antitijela) i povišeni holesterol u krvi podržavajući dijagnozu FSGS-a, iako oni ne pomažu u razlikovanju FSGS-a od drugih uzroka proteinurije.
Klasifikacija thumb| Mikrografija kolapsirajuće varijante FSGS (kolapsna glomerulopatija). Srušeni glomerul vidi se na vrhu, desno od sredine. PAS boja;biopsija bubrega. Prema patološkim nalazima viđenim u bubrežnim biopsijama, može se razlikovati pet međusobno isključivih varijanti fokalne segmentne glomeruloskleroze: Varirajuća varijanta Varijanta lezije glomerularnog vrha Mobilna varijanta Perihilusna varijanta NOS, ako inače nije drugačije naznačena
Prepoznavanje ovih varijanti može imati prognostičko značenje kod osoba sa primarnom žarišnom segmentnom glomerulosklerozom. Varirabilna varijanta povezana je s većom stopom progresije u krajnji stadij bubrežne bolesti, dok varijanta lezije glomerularnog vrha kod većine pacijenata ima nisku stopu napredovanja do završnog stadija bubrega.Fogo AB. Causes and pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Rev Nephrol. 2015 Feb;11(2):76-87. doi: 10.1038/nrneph.2014.216. Epub 2014 Dec 2. ; PMCID: PMC4772430. Ćelijska varijanta pokazuje sličnu kliničku prezentaciju s varijantom kolapsa i glomerularnog vrha, ali ima srednje rezultate između druge dvije varijante
Liječenje Liječenje prve linije za primarni FSGS sastoji se od protuupalnih lijekova. Konkretno, glukokortikoidi započinju kod pacijenata koji se manifestuju sa nefrozama – proteinurija opsega ( > 3,5 g / dan).Chen YM, Liapis H. Focal segmental glomerulosclerosis: molecular genetics and targeted therapies. BMC Nephrol. 2015 Jul 9;16:101. doi: 10.1186/s12882-015-0090-9. ; PMCID: PMC4496884.Raina R, Wang J, Sharma A, Chakraborty R. Extracorporeal Therapies in the Treatment of Focal Segmental Glomerulosclerosis. Blood Purif. 2020;49(5):513-523. doi: 10.1159/000506277. Epub 2020 Feb 19. . Za pacijente koji održavaju proteinuriju nefrotskog opsega, uprkos glukokortikoidima ili za pacijente koji pokazuju intoleranciju na glukokortikoide, započinjudjelovati inhibitori kalcineurina (npr. takrolimus). Uspješno liječenje definira se kao pad u proteinuriji do subnefrotskog raspona.
Liječenje sekundarnog FSGS uključuje rješavanje određenog toksičnog ili stresnog agensa.
Prognoza Većina neliječenih slučajeva FSGS napredovat će u završnu fazu bolesti bubrega.Deegens JK, Assmann KJ, Steenbergen EJ, Hilbrands LB, Gerlag PG, Jansen JL, Wetzels JF. Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis: a favourable prognosis in untreated patients? Neth J Med. 2005 Nov;63(10):393-8. . Važni prognostički faktori uključuju stupanj proteinurije i početni odgovor na terapiju.
Pacijenti sa proteinurijom nefrotskog opsega (> 3,5 g / dan) imaju preko 50% stope progresije do završne faze bubrega u 10 godina, Samo 15% pacijenata sa subnefrotskom faziom, rasponi proteinurije napreduju do završne faze bubrežne insuficijencije nakon 10 godina.