Romano–Wardov sindrom najčešći je oblik urođenih sindroma dugog zupca QT (LQTS), genetičkog stanja srca koje utiče na električna svojstva ćelija srčanog mišića. Pogođeni su izloženi riziku od abnormalnih srčanih ritmova koji mogu dovesti do nesvjestica, napadaja ili iznenadne smrti.update 2015 Romano–Wardov sindrom može se klinički razlikovati od ostalih oblika naslijeđenog LQTS-a, jer utječe samo na električna svojstva srca, dok njegovi drugi oblici mogu uticati i na druge dijelove tijela.
Romano–Wardov sindrom uzrokovan je abnormalnim varijantama u genima odgovornim za proizvodnju određenih protein,a koji se koriste za transport nabijenih čestica (ionski kanala u srcu. Ove abnormalnosti ometaju električne signale koje srčane ćelije koriste za koordinaciju kontrakcije, zbog čega srcu treba duže da se napuni između otkucaja. Stanje se obično dijagnosticira pomoću elektrokardiograma, ali drugi testovi koji se ponekad koriste uključuju Holterovo praćenje, testiranje vježbanjem i genetičko testiranje. Može se liječiti upotrebom lijekova kao što su beta-blokatori, implantabilni kardioverter-defibrilator ili operacija za ometanje simpatičkog nervnog sistema. Procjenjuje se da Romano–Wardov sindrom pogađa 1 na svakih 7.000 ljudi.
Znaci i simptomi Romano–Wardov sindrom povećava rizik od abnormalnih srčanih ritmova ili aritmije. To su obično oblik komorske tahikardije poznat kao Torsades de Pointes koji može izazvati sinkope, spilepsijski napad ili čak iznenadnu smrt. Javljaju se i manje opasne aritmije kao šro je atrijska fibrilacija, uzrokujući simptome ubrzanog rada srca ili palpitacije. Međutim, mnogi od onih s Romano-Wardovim sindromom ostat će bez aritmija i stoga bez simptoma. Izvjesnije su situacije koje će ubrzati aritmije poput vježbanja ili mentalnog stresa u podtipu LQT1, iznenadne glasne buke u podtipu LQT2 i tokom spavanja ili neposredno nakon buđenja u podtipu LQT3.
Romano–Wardov sindrom može se razlikovati od ostalih oblika sindroma dugog QT-a jer jedino Romano-Wardovim zahvata srce. Dok su drugi oblici sindroma dugog QT-a povezani sa gluhoćama (Jervell i Lange-Nielsenov sindrom), povremena slabost i poremećaji kostiju (LQT7, Andersen-Tawilovog sindroma) i poremećaj iz autističnog spektra (LQT8, Timothyjev sindrom), ove vansrčane manifestacije nisu vidljive u Romano-Wardovom sindromu.
Uzroci Romano–Wardov sindrom opisni je izraz za skupinu podtipova sindroma dugog QT, posebno podtipova LQT1-6 i LQT9-16. Nekoliko podtipova Romano-Wardovog sindroma opisano je na osnovu genetičke varijante. Ovi se podtipovi razlikuju u kliničkoj prezentaciji i odgovoru na liječenje. Postoje čvrsti dokazi da su genetićke varijante povezane s tri najčešća podtipa (LQT1, LQT2 i LQT3) zaista uzročnici sindroma. Međutim, postoji neizvjesnost da li neki od ostalih rjeđih podtipova sami po sebi zaista uzrokuju bolesti ili umjesto toga čine pojedince osjetljivijima na produženje QT-a, kao odgovora na druge faktore poput produženje QT-a uzrokovano lijekovima ili niskog nivoa kalija u krvi (hipokalemija).
LQT1 LQT1 je najčešći podtip Romano-Wardovog sindroma, odgovoran za 30 do 35% svih slučajeva. Odgovorni gen, KCNQ1, izoliran je u hromosomu 11, pozicija p15.5 i kodira alfa podjedinicu KvLQT1 kalijevog kanala. Ova podjedinica stupa u interakciju s drugim proteinima (posebno minK beta-podjedinicom) da bi stvorila kanal koji nosi odgođenu struju kalijumskog ispravljača IKs, odgovornu za fazu repolarizacije srčanog akcijskog potencijala.
Varijante u KCNQ1 uzrokuje LQT1 podtip Romano-Wardovog sindroma, kada se naslijedi jedna kopija varijante (heterozigotno, autosomno dominantno nasljeđivanje). Kada se naslijede dvije kopije varijante (homozigotno, autosomno recesivno nasljeđivanje), nađe se teži Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom, povezan s izraženijim produženjem QT intervala, urođenom senzorinervnom gluhoćom i većim rizikom od aritmija.
LQT1 povezan je s visokim rizikom od nesvjestica, ali nižim rizikom od iznenadne smrti od LQT2.
LQT1 također može uticati na regulaciju glukoze. Nakon unosa glukoze, osobe s LQT1 proizvode više insulina nego što bi se očekivalo, nakon čega slijedi period insulinske rezistencije. Kada se otpor smanji, ponekad se uoče abnormalno niske razine glukoze u krvi (hipoglikemija).
LQT2 Podtip LQT2 drugi je najčešći oblik Romano-Wardovog sindroma, odgovoran za 25 do 30% svih slučajeva. Ovaj oblik sindroma uzrokovan je varijantama u genu KCNH2 na hromosomu 7. KCNH2 (poznat i kao hERG) kodira kalijev kanal koji nosi brzi unutrašnji ispravljač IKr. Ova struja doprinosi završnoj fazi repolarizacije potencijala srčanog djelovanja, a time i dužini QT intervala.
LQT3 Podtip LQT3 Romano-Wardovog sindroma uzrokovan je varijantama gena SCN5A koji se nalazi na hromosomskoj poziciji 3p21-24. SCN5A kodira alfa-podjedinicu srčanog natrijevog kanala, NaV1,5, odgovornu za natrijevu struju INa, koja depolarizira srčane ćelije na početak akcijskog potencijala. Srčani natrijevi kanali obično se brzo inaktiviraju, ali mutacije uključene u LQT3 usporavaju njihovu inaktivaciju što dovodi do male trajne 'kasne' natrijske struje. Ova kontinuirana unutrašnja struja produžava akcijski potencijal, a time i QT interval.
Veliki broj mutacija okarakteriziran je kao uzrok ili predisponirajući faktor LQT3. Kao regulator proteina SCN5A predložen je kalcij, a njegovi efekti na SCN5A mogu početi objašnjavati mehanizam kojim neke od ovih mutacija uzrokuju LQT3. Nadalje, mutacije u SCN5A mogu izazvati Brugadaov sindrom, bolest srčane provodljivosti i dilatacijjsku kardiomiopatiju. U rijetkim situacijama neke pogođene osobe mogu imati kombinacije ovih bolesti.
Ostali podtipovi LQT5 je uzrokovan varijantama u genu KCNE1. Ovaj gen je odgovoran za beta-podjedinicu kalijevog kanala MinK koja je, zajedno s alfa-podjedinicom kodiranom KCNQ1, odgovorna za kalijevu struju IKs i varijante povezane smanjenjs ovr struje, s produženim QT intervalima. Iste varijante u KCNE1 mogu izazvati teži Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom, kada se naslijede dvije kopije (homozigotno nasljeđivanje) i blaži LQT5 podtip Romano-Wardovog sindroma kada se naslijedi jedna kopija varijante (heterozigotno nasljeđivanje).
Podtip LQT6 uzrokovan je varijantama gena KCNE2. Ovaj gen je odgovoran za beta-podjedinicu kalijevog kanala MiRP1, koja generira kalijevu struju IKr, a varijanta koja smanjuje ovu struju povezane su s produženjem QT intervala. Međutim, sljedeći dokazi poput relativno čestog pronalaska varijanti u genu kod onih bez sindroma dugog QT i općenita potreba da drugi stresor, poput hipokalemije, bude prisutan kako bi se otkrilo produženje QT-a, sugerira da je ovaj gen, umjesto toga, modifikator osjetljivosti na produženje QT-a. Neki, stoga, spore se da li su varijante gena dovoljne da same izazovu Romano-Wardov sindrom.
LQT9 je uzrokovan varijantama u membranskom strukturnom proteinu, kaveolinu -3 . Kaveolini tvore specifične membranske domene zvane kaveole u kojima napon stvataju natrijevi kanali. Slično LQT3, ove varijante kaveolina povećavaju kasno održavanu natrijevu struju, što narušava ćelijsku repolarizaciju.
LQT10 je izuzetno rijedak podtip, uzrokovan varijantama u genu SCN4B. Proizvod ovog gena je pomoćna beta-podjedinica (NaV β4) koja formira srčane natrijeve kanale, čije varijante povećavaju kasno održavanu natrijevu struju. LQT13 je uzrokovan varijantama u GIRK4 , proteina koji je uključen u parasimpatičku modulaciju srca. Klinički, pacijente karakterizira samo skromno produženje QT intervala, ali povećana sklonost atrijskim aritmijama . LQT14, LQT15 i LQT16 uzrokovane su varijantama u genima odgovornim za kalmodulin (CALM1, CALM2, i CALM3). Kalmodulin stupa u interakciju s nekoliko ionskih kanala i njegove uloge uključuju modulaciju L-tipa kalcijske struje, kao odgovor na koncentraciju kalcija i promet proteinima proizvedenim genom KCNQ1 i time utiču na kalijeve struje. Precizni mehanizmi pomoću kojih ove genetičke varijante produžavaju QT-interval i dalje su neizvjesni.
Uzročni geni TipOMIMGenNapomenaLQT1KCNQ1 Kodira α-podjedinicu sporo odlagajućeg ispravljača kalijevog kanala KV7,1 koji nosi kalijevu struju IKs.LQT2KCNH2 Poznat i kao hERG. Kodira α-podjedinicu brzo odlagajućeg ispravljača kalijevog kanala KV11.1 koji nosi kalijevu struju IKr.LQT3SCN5A Kodira e α-podjedinicu srčanog natrijevog kanala NaV1.5, koji nosi natrijevu struju INaLQT4ANK2 Kodira ankirin B koji sidri ionske kanale u ćeliji. Osporena prava povezanost s produženjem QT-a. LQT5KCNE1 Kodira MinK, β-podjedinicu kalijevog kanala.LQT6KCNE2 Kodira MiRP1, β-podjedinicu kalijevog kanala.LQT9CAV3 Kodira kaveolin-3, odgovoran za stvaranje membranskih vrećica poznatih kao kaveole. Mutacije u ovom genu mogu povećati kasni natrijski INa.LQT10SCN4B Kodira β4-podjedinicu srčanog natrijevog kanala.LQT11AKAP9 Kodira protein povezan s A-kinazom koji komunicira s KV 7.1.LQT12SNTA1Encodes syntrophin-α1. Mutations in this gene may increase the late sodium current INa.LQT13KCNJ5 Poznat i kao GIRK4, kodira kalijske kanale koji su osetljivi na G-proteine (Kir3,4) koji nose kalijumovu struju IK (ACh)LQT14CALM1Kodira kalmodulin-1, kalcij-vezujući protein i koji reagira sa s kalcijskom strujom ICa (L).LQT15CALM2 Kodira kalmodulin-2, glasnik-protein koji veže kalcij i komunicira sa kalcijskom strujom ICa(L).LQT16CALM3 Kodira kalmodulin-3, kalcij-vežuć protein i koji reagira sa strujom kalcija ICa(L).
Mehanizam 160 px|thumb|KCNE2 U Romano-Wardovim oblicima sindroma dugog QT, genetičke mutacije utiču na to kako se pozitivno nabijeni ioni, poput kalijevih, natrijevih i kalcijevih, transportuju iz i iz srčanih ćelija . Mnogi od ovih gena kodiraju proteine koji formiraju interakcije sa ionskim kanalima. U srčanom mišiću ovi ionski kanali imaju presudnu ulogu u održavanju normalnog ritma srca. Mutacije bilo kojeg od ovih gena mijenjaju strukturu ili funkciju kanala, što mijenja protok iona između ćelija, poremećaj u transportu iona mijenjajući način rada srca, što dovodi do abnormalnog srčanog ritma karakterističnog za sindrom.
Protein kodiran genom ANK2 osigurava da se drugi proteini, posebno jonski kanali, na odgovarajući način umetnu u ćelijsku membranu. Mutacija gena ANK2 vjerovatno mijenja protok iona između ćelija u srcu, što narušava normalan ritam srca i rezultira karakteristikama Romano-Wardovog sindroma.
Dijagnoza
left|thumb| Normalni raspon QT intervala u normalnoj populaciji i onima s Romano-Wardovim sindromom thumb|Karakteristični obrasci T-talasa u 3 glavna podtipa Romano-Wardovog sindroma Romano–Wardov sindrom uglavnom se dijagnosticira mjerenjem QT intervala korigiranog za otkucaje srca (QTc) na elektrokardiogramu sa 12 olovskim (EKG). Romano–Wardov sindrom povezan je s produženim QTc, iako se u nekim genetički dokazanim slučajevima Romano-Wardovog sindroma ovo produženje može sakriti, poznato kao sindrom skrivenog dugog QT. QTc je manji od 450 ms kod 95% normalnih muškaraca i manji od 460 ms kod 95% normalnih žena. Romano–Wardov sindrom se predlaže ako je QTc duži od ovih graničnih vrijednosti. Međutim, kako 5% normalnih ljudi također spada u ovu kategoriju, neki predlažu granične vrijednosti od 470, odnosno 480 ms za muškarce, odnosno žene, što odgovara 99. centila normalnih vrijednosti.
Glavni podtipovi Romano-Wardovog sindroma povezani su sa specifičnim EKG karakteristikama. LQT1 je obično povezan sa široko zasnovanim T-talasima, dok su T-talasi u LQT2 zarezani i niže amplitude, a u LQT3 T-TALASI često kasnE, kojima prethodi dugačak izoelektrični segment.