Olfaktomedin 2, poznat i kao noelin 2, je protein koji je kod ljudi kodiran genom OLFM2. Aminokiselinska sekvenca Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MWPLTVPPPLLLLLCSGLAGQTLFQNPEEGWQLYTSAQAPDGKCICTAVI PAQSTCSRDGRSRELRQLMEKVQNVSQSMEVLELRTYRDLQYVRGMETLM RSLDARLRAADGSLSAKSFQELKDRMTELLPLSSVLEQYKADTRTIVRLR EEVRNLSGSLAAIQEEMGAYGYEDLQQRVMALEARLHACAQKLGCGKLTG VSNPITVRAMGSRFGSWMTDTMAPSADSRVWYMDGYYKGRRVLEFRTLGD FIKGQNFIQHLLPQPWAGTGHVVYNGSLFYNKYQSNVVVKYHFRSRSVLV QRSLPGAGYNNTFPYSWGGFSDMDFMVDESGLWAVYTTNQNAGNIVVSRL DPHTLEVMRSWDTGYPKRSAGEAFMICGVLYVTNSHLAGAKVYFAYFTNT SSYEYTDVPFHNQYSHISMLDYNPRERALYTWNNGHQVLYNVTLFHVIST SGDP
Kloniranje i ekspresija Pretragom baza podataka za proteine povezane s miocilinom (MYOC), Mukhopadhyay et al. (2004) identificirali su ljudski OLFM2, koji su nazvali noelin-2. Izvedeni protein sa 454 aminokiseline ima C-terminalni domen olfaktomedina. Analiza EST baze podataka sugerira da je ekspresija OLFM2 ograničena na mozak i oči.
Histokemijskom analizom, Sultana et al. (2014) detektirali su ekspresiju Olfm2 u mirisnoj bulbusu miša, korteksu, piriformnom kompleksu, mirisnim trabekulama i donjem i gornjem kolikulusu. U mišjem oku, ekspresija Olfm2 bila je prvenstveno u ganglijskim ćelijama mrežnjače.
Hibridizacijom in situ u moždanom i očnom tkivu ljudskog embriona, Holt et al. (2017) primijetili su ekspresiju OLFM2 u Carnegie stanju (CS) 15 u rombencefalonu, vagusu, tkivu koje okružuje adenohipofiznu vrećicu, u hipotalamusu, očnom mjehuriću, vezikulskom sočiću i optičkoj čašici. Na CS17-u, autori su primijetili ekspresiju u i cerebralnoj vezikuli, kičmenoj gangliji, ventrikulskoj zoni, srednjoj i rubnoj zoni i tkivu koje okružuje dijencefalonski superventrikular.
Mukhopadhyay et al. (2004) utvrdili su da gen OLFM2 sadrži šest egzona i da se proteže na 82 kb.
Funkcija gena Shi et al. (2014) uočili su indukciju ekspresije OLFM2 tokom SMG-inducirane TGFB-om diferencijacije mezenhimskih ćelija izvedenih iz matičnih ćelija ljudskog embriona. Nokdaun OLFM2 potisnuo je ekspresiju TGFB-induciranih SMC markera, uključujući SM22-alfa (TAGLN) i MYH11, dok je prekomjerna ekspresija OLFM2 promovirala ekspresiju SMC markera. Indukcija TGFB-a rezultirala je ekspresijom OLFM2, koja je postala pretežno jedarna, a OLFM2 je regulirala ekspresiju SMC markera i aktivnost promotora na način ovisan o boksu SRF-CArG. Analiza koimunoprecipitacije pokazala je da je OLFM2 stupio u interakciju sa SRF-om, bez utjecaja na interakciju SRF-miokardinom (MYOCD). Međutim, interakcija OLFM2-SRF podstaknula je disocijaciju SRF-a od HERP1 (HEY2), transkripcijskog represora. Analiza imunoprecipitacije hromatina otkrila je da je blokada OLFM2 inhibirala TGFB-inducirano vezanje SRF za promotore SMC gena, dok je prekomjerna ekspresija OLFM2 pojačala vezivanje SRF na način koji ovisi o dozi. Shi et al. (2014) zaključili su da OLFM2 posreduje TGFB-induciranom SMC, transkripcijom gena i promovirajući vezanje SRF-a za CArG-boks u promotorima SMC gena.
Biohemijskom frakcionacijom kore i mrežnjače odraslog miša, Sultana et al. (2014) pokazali su da je, poput Olfm1, Olfm2 u interakciji s GluR2 (GRIA2) u sinaptosomnoj membrani.
Shi et al. (2017) izvijestili su da su PDGFB homodimeri (PDGF-BB) istovremeno regulirali ekspresiju OLFM2 i marker proliferacije PCNA i prije PDGF-BB induciranog sniženja SMC genskih markera. Nokdaun OLFM2 blokirao je PDGF-BB-induciranu fenotipsku modulaciju SMC, proliferaciju i migraciju, dok je prekomjerna ekspresija OLFM2 pojačala PDGF-BB efekte. Studije na životinjama ojačale su zaključak da OLFM2 posreduje u modulaciji fenotipa SMC.
Molekulska genetika Kod šestogodišnjeg dječaka s obostranom mikroftalmijom, niskog rasta i dismorfizma lica, Holt et al. (2017) identificirali su de novo mikrodeleciju na hromosomu 19p13.2, veličine između 46 kb i 81 kb, i uključuju gene OLFM2 i COL5A3. Autori su dali prioritet OLFM2, djelomično na temelju njegove ekspresije u ljudskom oku i nokauta zebrica, koji pokazuju mikroftalmiju. Pregledom kohorte od 258 pacijenata s razvojnim anomalijama oka na varijaciju gena OLFM2 otkrijena je c.–57C-G transverzija u 5-primarnom UTR (hr19,9,936,451C-G, GRCh38) kod muškog pacijenta sa jednostranom mikroftalmijom i kontralateralnim kolobomom. Njegova majka bez oštećenja također je imala varijantu OLFM2. Dvostruki testovi luciferaze pokazali su značajno smanjenje ekspresije sa varijantom OLFM2.
Evolucija Na osnovu filogenetičkih i sekvencijskih analiza, Mukhopadhyay et al. (2004) predložili su da je OLFM2 evoluirao iz OLFM1, duplikacijom gena, a da je MYOC evoluirao iz OLFM2, duplikacijom gena i fuzijom egzona
Životinjski model Sultana et al. (2014) nisu primijetili nikakve grube abnormalnosti kod Olfm2-nultih miševa. Nul miševi Olfm2 pokazali su smanjenu ekspresiju, kretanje i osjetljivost njuha, kao i abnormalnu motornu koordinaciju i ponašanje povezano sa tjeskobom. Analiza imunoprecipitacije sa GluR2 pokazala je da Olfm2-nulti korteks mozga mišića ima smanjeni nivo AMPAR kompleksa, uključujući Olfm1, Psd95 (DLG4) i Cnih2. Sultana et al. (2014) predložili su da Olfm1 i Olfm2 heterodimeri djeluju efikasnije od AMPAR od Olfm2 homodimera. Shi et al. (2017) otkrili su Olfm2 regulaciju u bulbusu povrijeđenim karotidnim arterijama pacova. Nokdaun Olfm2 spriječio je stvaranje neointime nastale ozljedama. Nokautom Olfm2 kod miševa, suzbijena je neointimna hiperplazija, uzrokovana ozljedom veze i vraćena ekspresija SMC kontraktilnog proteina, što sugerira da OLFM2 igma kritičnu ulogu u modulaciji SMC fenotipa.Holt, R., Ugur Iseri, S. A., Wyatt, A. W., Bax, D. A., Gold Diaz, D., Santos, C., Broadgate, S., Dunn, R., Bruty, J., Wallis, Y., McMullan, D., Ogilvie, C., Gerrelli, D., Zhang, Y., Ragge, N. Identification and functional characterisation of genetic variants in OLFM2 in children with developmental eye disorders. Hum. Genet. 136: 119-127, 2017. [PubMed]: 27844144Mukhopadhyay, A., Talukdar, S., Bhattacharjee, A., Ray, K. Bioinformatic approaches for identification and characterization of olfactomedin related genes with a potential role in pathogenesis of ocular disorders. Molec. Vis. 10: 304-314, 2004. [PubMed ]: 15123989Shi, N., Guo, X., Chen, S.-Y. Olfactomedin 2, a novel regulator for transforming growth factor-beta-induced smooth muscle differentiation of human embryonic stem cell-derived mesenchymal cells. Molec. Biol. Cell 25: 4106-4114, 2014. [PubMed]: 25298399Shi, N., Li, C.-X., Cui, X.-B., Tomarev, S. I., Chen, S.-Y. Olfactomedin 2 regulates smooth muscle phenotypic modulation and vascular remodeling through mediating runt-related transcription factor 2 binding to serum response factor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 37: 446-454, 2017. [PubMed]: 28062493Sultana, A., Nakaya, N., Dong, L., Abu-Asab, M., Qian, H., Tomarev, S. I. Deletion of olfactomedin 2 induces changes in the AMPA receptor complex and impairs visual, olfactory, and motor functions in mice. Exp. Neurol. 261: 802-811, 2014. [PubMed]: 25218043
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Geni na hromosomu 19 Kategorija:Olfaktomedini