Homolog spermatogenezno-defektnog proteina 39 je protein kojo je kod ljudi kodiran genom VIPAS39. Ovaj protein je uključen je u sortiranje lizosomskih proteina. Mutacije u ovom genu povezane su sa ARCS2 artrogripozom, bubrežnom disfunkcijpm i holestazom-2). Alternativna prerada rezultirala višestrukim varijantama transkripta.

VIPAR uključen je u unutarćelijsko sortiranje i promet lizosomnim proteinima (Zhu et al., 2009). Analizom genomske sekvence, Heilig et al. (2003) locirali su gen VIPAR na hromosomu 14, sekvenca 14q24.3.Heilig, R., Eckenberg, R., Petit, J.-L., Fonknechten, N., Da Silva, C., Cattolico, L., Levy, M., Barbe, V., de Berardinis, V., Ureta-Vidal, A., Pelletier, E., Vico, V, and 87 others. The DNA sequence and analysis of human chromosome 14. Nature 421: 601-607, 2003. PubMed: 12508121

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 493 aminokiseline, a molekulska težina 57.005 Da.

1020304050 MNRTKGDEEEYWNSSKFKAFTFDDEDDELSQLKESKRAVNSLRDFVDDDD DDDLERVSWSGEPVGSISWSIRETAGNSGSTHEGREQLKSRNSFSSYAQL PKPTSTYSLSSFFRGRTRPGSFQSLSDALSDTPAKSYAPELGRPKGEYRD YSNDWSPSDTVRRLRKGKVCSLERFRSLQDKLQLLEEAVSMHDGNVITAV LIFLKRTLSKEILFRELEVRQVALRHLIHFLKEIGDQKLLLDLFRFLDRT EELALSHYREHLNIQDPDKRKEFLKTCVGLPFSAEDSAHIQDHYTLLERQ IIIEANDRHLESAGQTEIFRKHPRKASILNMPLVTTLFYSCFYHYTEAEG TFSSPVNLKKTFKIPDKQYVLTALAARAKLRAWNDVDALFTTKNWLGYTK KRAPIGFHRVVEILHKNNAPVQILQEYVNLVEDVDTKLNLATKFKCHDVV IDTYRDLKDRQQLLAYRSKVDKGSAEEEKIDALLSSSQIRWKN Simboli

C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin

Funkcija gena Kompleksi homotipske fuzije i vakuolnog sortiranja proteina (HOPS) reguliraju pristajanje unutarćelijskih vezikula, interakcijom sa SNARE-ovima . Analizom imunoprecipitacije i Western blot analizom gradijentnih frakcija saharoze u ćelijama HeLa i HEK293, Zhu et al. (2009) pokazali su da je SPE39 bio u interakciji s brojnim endogenim ili kotransfektiranim HOPS komponentama, uključujući VPS33A i VPS33B. Nokautiranje SPE39 u ćelijama HEK293 putem RNK smetnji uticalo je na morfologiju i sortiranje RAB11 i sintaksin – 13 (STX13, ili STX12) – pozitivnih endosoma za recikliranje i RAB7, sintaksina -7 (STX7) i sintaksin-8 (STX8)-pozitivni kasni endosomi. To nije promijenilo Golgijev promet endosoma za sortiranje. Razaranje SPE39 u ćelijama HeLa poremetilo je promet M6PR i isporuku lizosomskog enzima katepsina D, posredovanog M6PR (CTSD), te je odgodilo razgradnju internaliziranog EGFR-a . Zaključili su da VIPAR regulira sortiranje i promet rezidualnih lizosomskih proteina duž puteva sortiranja i recikliranja.Zhu, G., Salazar, G., Zlatic, S. A., Fiza, B., Doucette, M. M., Heilman, C. J., Levey, A. I., Faundez, V., L'Hernault, S. W. SPE-39 family proteins interact with the HOPS complex and function in lysosomal delivery. Molec. Biol. Cell 20: 1223-1240, 2009. PubMed: 19109425

U 2-hibridnom skriningu kvasca za identifikaciju proteina u interakciji sa VPS33B, Cullinane et al. (2010) otkrili su da protein kodiran C14ORF133-pm, koji su odredili kao VIPAR, ima najveći prioritet zasnovan na bioinformatičkim analizama homologije i pretpostavljene funkcije. Studije koimunoprecipitacije u transficiranim ćelijama HEK293 potvrdile su interakciju između prekomjerno eksprimiranog VPS33B i VIPAR-a, uz stvaranje funkcionalnih kompleksa VPS33B-VIPAR na citoplazmatskim organelima koji su stupili u interakciju s RAB11A. Rszaranje vipara kod zebrica rezultiralo je izlučivanjem žuči i oštećenjem E-kadherina (CDH1) sličnim onima kod osoba sa ARC sindromom, uzrokovanim mutacijom u VPS33B ili VIPAR. Mišje ćelije sa unutrašnjim medularnim sabirnim kanalom (MIMCD-3) sa nedostatkom Vipara i Vps33b eksprimirale su membranske proteine abnormalno i imale su strukturne i funkcionalne defekte uskog spoja. Abnormalna ekspresija Ceacam5 nastala je zbog pogrešnog razgradnje ka lizosomskoj degradaciji, ali smanjeni nivoi E-kadherina bili su povezani sa transkripcijskom regulacijom. Zaključili su da kompleks VPS33B-VIPAR ima različite funkcije u putevima koji reguliraju apikalno-bazolateralnu polarnost u jetri i bubrezima.

Molekulska genetika U tri probanda s artrogripozom, bubrežnom disfunkcijom i kolestazom-2 (ARCS2) mapiran je VIPAR lokus na hromosomu 14, sekvenca q24.3 i u četiri dodatna probanda koji nisu imali mutacije u poznatom genu ARCS1, VPS33B), Cullinane et al. (2010) identificirali su homozigotnost ili složenu heterozigotnost za mutacije u genu VIPAR . Predviđeno je da će sve mutacije eliminirati normalnu proizvodnju proteina, zbog ranog prekidanja poruke i nonsens] posredovanog raspada iRNK ili zbog neuspjeha prevođenja; osim toga, sve mutacije su segregirane s bolestima u porodicama i nisu pronađene u najmanje 200 etnički podudarnih kontrolnih hromosoma.Cullinane, A. R., Straatman-Iwanowska, A., Zaucker, A., Wakabayashi, Y., Bruce, C. K., Luo, G., Rahman, F., Gurakan, F., Utine, E., Ozkan, T. B., Denecke, J., Vukovic, J., and 13 others. Mutations in VIPAR cause an arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome phenotype with defects in epithelial polarization. Nature Genet. 42: 303-312, 2010. Note: Erratum: Nature Genet. 43: 277 only, 2011. PubMed: 20190753

Reference

Vanjski linkovi

Dopunska literatura

Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika