Leucinom bogata ponavljajuća kinaza 2 (LRRK2), znano i kao dardarin (od baskijske riječi dardara što znači drhtanje) i PARK8 (od ranije identificirane povezanosti s Parkinsonovom bolešću), je kinazni enzim koji je kod ljudi kodiran genom LRRK2. LRRK2 je član kinazne porodice leucinski bogatih enzima. Varijante ovog grna povezuju se sa Parkinsonovo i Crohnovom bolešču.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 2.527 aminokiselina, a molekulska težina 286.103 Da. 1020304050 MASGSCQGCEEDEETLKKLIVRLNNVQEGKQIETLVQILEDLLVFTYSER ASKLFQGKNIHVPLLIVLDSYMRVASVQQVGWSLLCKLIEVCPGTMQSLM GPQDVGNDWEVLGVHQLILKMLTVHNASVNLSVIGLKTLDLLLTSGKITL LILDEESDIFMLIFDAMHSFPANDEVQKLGCKALHVLFERVSEEQLTEFV ENKDYMILLSALTNFKDEEEIVLHVLHCLHSLAIPCNNVEVLMSGNVRCY NIVVEAMKAFPMSERIQEVSCCLLHRLTLGNFFNILVLNEVHEFVVKAVQ QYPENAALQISALSCLALLTETIFLNQDLEEKNENQENDDEGEEDKLFWL EACYKALTWHRKNKHVQEAACWALNNLLMYQNSLHEKIGDEDGHFPAHRE VMLSMLMHSSSKEVFQASANALSTLLEQNVNFRKILLSKGIHLNVLELMQ KHIHSPEVAESGCKMLNHLFEGSNTSLDIMAAVVPKILTVMKRHETSLPV QLEALRAILHFIVPGMPEESREDTEFHHKLNMVKKQCFKNDIHKLVLAAL NRFIGNPGIQKCGLKVISSIVHFPDALEMLSLEGAMDSVLHTLQMYPDDQ EIQCLGLSLIGYLITKKNVFIGTGHLLAKILVSSLYRFKDVAEIQTKGFQ TILAILKLSASFSKLLVHHSFDLVIFHQMSSNIMEQKDQQFLNLCCKCFA KVAMDDYLKNVMLERACDQNNSIMVECLLLLGADANQAKEGSSLICQVCE KESSPKLVELLLNSGSREQDVRKALTISIGKGDSQIISLLLRRLALDVAN NSICLGGFCIGKVEPSWLGPLFPDKTSNLRKQTNIASTLARMVIRYQMKS AVEEGTASGSDGNFSEDVLSKFDEWTFIPDSSMDSVFAQSDDLDSEGSEG SFLVKKKSNSISVGEFYRDAVLQRCSPNLQRHSNSLGPIFDHEDLLKRKR KILSSDDSLRSSKLQSHMRHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDAL SQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSF PSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTLKQFNLSYNQLSFVPE NLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLSENFLE ACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRS LDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKL HLSHNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLD ELHLNFDFKHIGCKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTL LQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREE FYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILV GTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNATEESDALAKL RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDR KRLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEP KWLCKIMAQILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYF KLLEKFQIALPIGEEYLLVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYF PMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLV GSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDI CGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTI PISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEG EEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELA SKGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNV LLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIY NQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYG CAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCLTRRILLPKNV IVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADSRIL CLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYC NSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPL MCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFS DSNIITVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKE NKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYN FCNSVRVMMTAQLGSLKNVMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINL PHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija
Gen LRRK2 kodira protein sa ponavljajućom armadilo (ARM) regijom, pnavljajućom ankirinskom (ANK) regijom, domenima leucinski bogatog ponavljanja (LRR), kinaze, RAS, GTPaza i WD40. Protein je prisutan uglavnom u citoplazmi, ali se povezuje i sa vanjskom mitohondrijskom membranom.
LRRK2 stupa u interakciju sa C-terminalnim R2 domenom RING prsta parkin, a parkin u interakciju sa COR domenom LRRK2. Ekspresija se javlja u mutantima apoptotske ćelijske smrti, izazvane mutacijom LRRK2 u ćelijama neuroblastoma i u mišjim korteksnim neuronima.
Ekspresija mutanata LRRK2 upletena u autosomno dominantnu Parkinsonovu bolest uzrokuje skraćivanje i pojednostavljivanje dendritskog stabla in vivo i u kultiviranim neuronima (in vitro). Posredovano je djelimično i izmjenama u makroautofagiji, i može se prevenirati protein-kinazom A, putem regulacije autopfagijskog proteina LC3. Mutacije G2019S i R1441C izazivaju postsinapsnu neravnotežu kalcija, što mitofagijom dovodi do viška mitohondrijskog klirensa dendrita. LRRK2 je također supstrat za šaperonski posredovanu autofagiju.
Klinički značaj
Mutacije u ovom genu su povezane sa Parkinsonovom bolešćutype 8.
Mutacija Gly2019Ser rezultira povećanom aktivnošću kinaze i relativno je čest uzrok porodične Parkinsonove bolesti kod kavkazoida. Može uzrokovati i sporadičnu Parkinsonovu bolest. Mutirana Gly aminokiselina konzervirana je u svim kinaznim domenima svih vrsta.
Mutacija Gly2019Ser jedna je od malog broja mutacija LRRK2 za koje je dokazano da uzrokuju Parkinsonovu bolest. Od njih, Gly2019Ser je najčešći u zapadnom svijetu i čini ~2% svih slučajeva Parkinsonove bolesti u sjevernoameričkih kavkazoida. Ova mutacija je učestalija je u određenim populacijama, a nalazi se u približno 20% svih pacijenata s Aškenazi jevrejskom Parkinsonovom bolešću i u približno 40% svih pacijenata s Parkinsonovom bolešću sjevernoafričkog berberskog porijekla.
Neočekivano, studije pridruživanja širom genoma otkrile su povezanost između LRRK2 i Crohnove bolesti, kao i s Parkinsonovom bolešću, što ukazuje na to da dvije bolesti imaju zajedničke puteve.
Napravljeni su pokušaji uzgoja kristala LRRK2 na brodu Međunarodne svemirske stanica, jer okruženje niske gravitacije čini protein manje osjetljivim na sedimentaciju i konvekciju, pa se stoga može kristalizirati.
Mutacije u genu LRRK2 glavni su faktor koji doprinosi genetičkoj osnovi i razvoju Parkinsonove bolesti (PD), a pokazalo se da preko 100 mutacija u ovom genu povećava šanse za razvoj PD. Ove mutacije najčešće su u sjevernoafričkim arapskim berberskim, kineskim i japanskim populacijama.“Young-Onset Parkinson's.” Parkinson's Foundation, 2 Oct. 2018, www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/What-is-Parkinsons/Young-Onset-Parkinsons.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on LRRK2-Related Parkinson Disease
Kategorija:Geni na hromosomu 12 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika