Miocilin glukokortikoidnog odgovora inducibilne trabekulske mreže (TIGR), znan i kao MYOC, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom MYOC sa hromosoma 1. Mutacije u MYOC su glavni uzrok glaukoma.
Lokacija gena
Citogenetička lokacija ljudskog MYOC gen je na dugom (q) kraku hromosoma 1, konkretno na poziciji 24.3 (1q24.3). Molekulska lokacija gena počinje na bp 171,635.417 i završava na bp 171,652.630 hromosoma 1 (Napomena: GRCh38.p12) (assembly).
Obilježja proteina
Miocilin je protein težine 55 kDa (504 aminokiselina) i ukupna kiselost je za prvi gen koji je povezan sa primarnim glaukom otvorenog ugla (POAG).
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 504 aminokiseline, a molekulska težina 56.972 Da.
1020304050 MRFFCARCCSFGPEMPAVQLLLLACLVWDVGARTAQLRKANDQSGRCQYT FSVASPNESSCPEQSQAMSVIHNLQRDSSTQRLDLEATKARLSSLESLLH QLTLDQAARPQETQEGLQRELGTLRRERDQLETQTRELETAYSNLLRDKS VLEEEKKRLRQENENLARRLESSSQEVARLRRGQCPQTRDTARAVPPGSR EVSTWNLDTLAFQELKSELTEVPASRILKESPSGYLRSGEGDTGCGELVW VGEPLTLRTAETITGKYGVWMRDPKPTYPYTQETTWRIDTVGTDVRQVFE YDLISQFMQGYPSKVHILPRPLESTGAVVYSGSLYFQGAESRTVIRYELN TETVKAEKEIPGAGYHGQFPYSWGGYTDIDLAVDEAGLWVIYSTDEAKGA IVLSKLNPENLELEQTWETNIRKQSVANAFIICGTLYTVSSYTSADATVN FAYDTGTGISKTLTIPFKNRYKYSSMIDYNPLEKKLFAWDNLNMVTYDIK LSKM
Proteinska struktura Protein se sastoji od dva preklopna domena, domen sličan leucinskom zatvaraču na N-terminalu i domen nalik olfaktomedinu na C-terminalu. |Poznato je da domen na N-terminalu ima 77,6% homologije sa miozinskim teškim lancem Dictyostelium discoideum i 25% homologije sa teškim lancem srčanog β-miozina. Gen kodira putem tri različita egzona, od kojih se svaki sastoji od različitih strukturnih i funkcionalnih domena.
N-terminal kodiran je egzonom 1 i sadrži leucinski zatvarač, strukturni motiv koji se sastoji od 50 aminokiselinskih ostataka (117–169 aminokiselina), a motiv je na α-heliku, koji pojačava vezivanje proteina. Naziv domena nastaje zbog pojave leucina, a arginin se periodično ponavlja na α-heliksu. Leucinska rajsferšlus domena također sadrži miocilin-miocilin interakcije između aminokiselinskih ostataka 117-166. Egzon 2 kodira centralni region proteina na aminokiselinskim ostacima 203–245; međutim, u ovoj regiji nisu pronađeni strukturni ili funkcionalni domeni. Egzon 3 kodira C-terminal miocilina i otkriveno je da sadrži domen sličan olfaktomedinu. Olfaktomedin je protein vanćelijskog matriksa bez definirane uloge, ali se u izobilju nalazi u olfaktornom neuroepitelu. U proteinu miocilina, domen se sastoji od jednr disulfidne veze koja povezuje dva cisteinska ostatka (245 i 433 aminokiseline).
Lokalizacija proteina
Miocilin je specifično lociran u cilijarnom korijenu i baznom tijelu koje se povezuje sa cilijama fotoreceptorskih ćelija u grubpm endoplazmatskom retikulumu. Unutarćelijski raspoređeni protein se obrađuje u endoplazmatskom retikulumu (ER) i izlučuje se u staklasto tijelo. Unosi se samo u trabekulsku mrežu mitohondrija. U vanćelijskom prostoru, pojavljuje se u ćelijama trabekulne mreže, neuobičajenim mehanizmom koji je povezan sa vezikulama sličnim egzosomima. Miocilin nalazi se u Golgijevom aparatu fibroblasta rožnjače i endotelnim ćelijama Schlemmovog kanala.
Prerfada proteina
Nekoliko izoformi nastaje zbog posttranslacijskih modifikacija prerada uključujući glikozilaciju i palmitoilaciju. Gen se podvrgava N-glikozilaciji na Asn-Glu-Ser mjestu (57–59 aminokiselina) i O-glikozilaciji u cijelom proteinu na Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaa- Xaa-Xaa-Pro mjesta.
Miocilin takođe prolazi kroz proteolitsko cijepanje u endoplazmatskom retikulumu na ostatku Arg-226. Proces cijepanja je ovisan od kalcija i rezultira dva fragmenta. Jedan fragment sadrži C-terminalni domen sličan olfaktomedinu (35 kDa), a drugi N-terminalni domen sličnan leucinu (20 kDa).
Funkcija
MYOC kodira protein miocilin. Precizna funkcija miocilina nije poznata, ali se normalno izlučuje u očnu vodicu oka. Mutacije MYOC, koje uzrokuju akumulaciju miocilina u ćelijama trabekulske mreže, čest su uzrok glaukoma. Većina MYOC mutacija identificiranih kod pacijenata s glaukomom je heterozigotna i ograničena je na domen olfaktomedina, koji je kodiran egzonom 3.
Vjeruje se da miocilin ima ulogu u citoskeletnoj funkciji. MYOC se eksprimira u mnogim očnim tkivima, uključujući trabekulsku mrežu, a otkriveno je da je ta mreža odgovora glukokortikoid-inducibilnog proteina (TIGR). Trabekulska mreža je specijalizovano očno tkivo neophodno za regulaciju unutaročnog pritiska, a mutacije u MYOC su identifikovane kao uzrok nasljednog juvenilnog početka glaukoma otvorenog ugla.
Naučna istraživanja su otkrila da je funkcija miocilina povezana s drugim proteinima, što ga čini dijelom proteinskog kompleksa. Izoforma proteina citohrom P450, 1B1 (CYP1B1) pokazala je interakciju sa miocilinom. CYP1B1 se također nalazi u nekoliko struktura pa oko uključujući trabekulskuu mrežu i cilijarno tijelo.
Mutacije i povezane bolestima
Prijavljeno je da se različite mutacije u genu MYOC povezuju sa glaukomom 1, glaukomom otvorenog ugla (GLC1A) i glaukomom 3, primarnim kongenitalnim (GLC3A).
Glaukom 1 otvorenog ugla (GLC1A)
Glaukom 1 je oblik primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), koji se karakteriše na osnovu specifičnog obrasca defekata u optičkom nervu, uzrokujući na taj način defekte vida. Bolest uzrokuje da ugao u prednjoj očnoj komori ostane otvoren, što zauzvrat uzrokuje povećanje unutaročnog pritiska. Iako je povećanje tog pritiska glavni faktor za glaukom, bolest se može javiti nezavisno od njega. Nadalje, oštećenje optičkog živca je klasifikovano kao ireverzibilno jer simptomi bolesti nisu očigledni (asimptomski) sve do posljednjih stadija.
Primarni kongenitalni glaukom 3 (GLC3A)
Glaukom 3 nastaje zbog mutacija u različitim genetskim lokusima "MYOC". Ova mutacija doprinosi GLC3A kroz digensko nasljeđivanje s CYP1B1 proteinom. Mutacija dovodi do autosomno recesivnog oblika primarnog kongenitalnog glaukoma (PCG). Bolest počinje pri rođenju ili u ranom djetinjstvu, zbog povećanja unutaročnog pritiska, velikih očnih globusa (buftalmus) i edema rožnjača. Napredovanje bolesti uzrokuje defekte trabekulne mreže i ugla prednje komore oka koji sprečavaju drenažu iz očne vodice.
Ukupna učestalost mutacija koje izazivaju bolest u MYOC-u u različitim rasama'': Populacija Učestalost (%) Afrikanci 4,44 Azijati 3,30 Evropljani 3,86
Clinical significance MYOC sadrži signalnu sekvencu za sekreciju i izlučuje se u očnu vodicu, putem trabekulne mreže. Mutacije u MYOC nalaze se u 4% primarnog glaukoma otvorenog ugla s početkom u odraslih i >10% primarnog glaukoma otvorenog ugla kod juvenilnog početka. Prekomjerna ili nedovoljna ekspresija MYOC ne uzrokuje glaukom. Međutim, gen MYOC također sadrži signalnu sekvencu, koja inače nije funkcionalna, a usmjerava unutarćelijske proteine na peroksisome. Mutacije povezane s glaukomom aktiviraju tu signalnu sekvencu i usmjeravaju miocilin na peroksisome, gdje se akumuliraju u ćeliji, umjesto da se luče. Čini se da su smanjeno lučenje i povećana akumulacija početni koraci u glaukomu povezanom s miocilinom.
Studija koja koristi iterativni pristup baziran na džepu i sličnosti liganda virtuelnom skriningu liganda predviđa vezivanje malih molekula za domen olfaktomedina ljudskog miocilina. Predviđanja su naknadno procijenjena diferencijalnom skenirajućom fluorimetrijom.
Interakcije
Pokazalo se da MYOC ima reakcije sa sljedećim proteinima:
OLFM3 FN1 NRCAM GLDN NFASC MYL2 SFRP1 FRZB FZD7 FZD10 FZD1 WIF1 SNTA1 ERBB2 ERBB3 SNCG
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni na hromosomu 1 Kategorija:Olfaktomedini Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika