Folikulski limfom (FL) je rak koji uključuje određene tipove bijelih krvnih zrnaca poznatih kao limfociti. Rak nastaje nekontroliranom podjelom specifičnih tipova B-ćelija, poznatih kao centrociti i centroblasti. Ove ćelije normalno zauzimaju folikule (čvorićne vrtloge različitih tipova limfocita) u germ-centrima limfoidnog tkiva kao što su limfni čvorovi. Ćelije raka u FL tipski formiraju folikule ili strukture nalik folikulima (vidi susjednu sliku) u tkivima koje napadaju. Ove strukture su obično dominantna histološka karakteristika ovog raka.
Postoji nekoliko sinonimnih i zastarjelih termina za FL kao što su CB/CC limfom (centroblastni i centrocitni limfom), čvorićni limfom, Brill-Symmersova bolest i oznaka podtipa, folikulskii limfom velikih ćelija. U SAD-u i Evropi, ova bolest je drugi najčešći oblik nehodgkinovog limfoma, a premašuje ga samo difuzni veliki B-ćelijski limfom. FL čini 10-20% nehodgkinovih limfoma sa oko 15.000 novih slučajeva svake godine u SAD-u i Evropi. Nedavne studije pokazuju da je FL slično rasprostranjen u Japanu.
FL je širok i izuzetno složen klinički entitet sa širokim spektrom manifestacija koji još nisu u potpunosti sistematizirani. Obično mu prethodi benigni prekancerozni poremećaji u kojima se abnormalni centrociti i/ili centroblasti akumuliraju u limfoidnom tkivu. Oni tada mogu cirkulirati u krvi i uzrokovati asimptomsko stanje koje se naziva in situ limfoidna neoplazija tipa folikulskog limfoma (tj. ISFL). Mali procent ovih slučajeva napreduje u FL. Međutim, najčešće se FL manifestira kao otok limfnih čvorova na vratu, pazuhu i/ili preponama. |Manje često se manifestuje kao rak gastrointestinalnog trakta, karcinom kod djece koji zahvata limfoidno tkivo u području glave i vrata (npr. krajnici), ili jedna ili više masa u nelimfoidnim tkivima kao što su testisi.
FL tipski ima spor tok bolesti koji ostaje u suštini nepromijenjen godinama. Međutim, svake godine 2–3% slučajeva FL napreduju u visoko agresivni oblik koji se često naziva stadij 3B FL, u agresivni difuzni veliki B-ćelijski limfom, ili u drugi tip agresivnog raka B-ćelija. Ovi transformirani folikulski limfomi (t-FL) u suštini su neizlječivi. Međutim, nedavni napredak u liječenju t-FL (npr. dodatak standardnoj hemoterapiji agenasa kao što je rituksimab) poboljšali su ukupno vrijeme preživljavanja. Ovi noviji režimi također mogu odgoditi transformaciju FL u t-FL. Dodatni napredak u razumijevanju FL može dovesti do daljnjih poboljšanja u liječenju bolesti.
Patofiziologija Genomske promjene Serijska progresija in situ FL do FL i FL do t-FL uključuje akumulaciju sve većeg broja genomskih promjena (tj. hromozomskih abnormalnosti i genskih mutacija) u prekursorima formativnih B-ćelija ovih poremećaja. Čini se da barem neke od ovih promjena uzrokuju pretjeranu ili nedovoljnu ekspresiju genskog proizvoda koji reguliraju podložnost razvoju daljnjih genomskih promjena, da prežive, proliferiraju i/ili da se proširi na druga tkiva. Kao posljedica toga, višestruki klonovi B-ćelija koji pokazuju sve veće genomske promjene i maligna ponašanja naseljavaju poremećeno tkivo. Čini se da nijedna genomska promjena nije odgovorna za razvoj svakog od spektra FL poremećaja. Umjesto toga, interakcije između više genomskih promjena u osnovi ove serijske progresije.
In situ folikulskii limfom In situ folikulski limfom jest nakupljanje monokloskih B-ćelija (tj. ćelija koje potiču od jedne predačke ćelije) u germ-centrima limfoidnog tkiva. Ove ćelije obično nose patološku genomsku abnormalnost, tj. translokaciju između položaja 32 na dugom (tj. "q") kraku ]]hromosom 14|hromosoma 14]] i položaja 21 na q kraku hromosoma 18. Ova translokacija suprotstavlja B-ćelijski limfom 2 (BCL2) gen na hromosomu 18 na poziciji q21.33 blizu lokusa za teški lanac imunoglobulina (IGH@) na hromosomu 14 na poziciji q21. Kao posljedica toga, BCL2 prekomjerno eksprimira svoj proizvod, regulator apoptoze BCL2 (tj. Bcl2). Bcl2 funkcionira da inhibira programiranu ćelijsku smrt čime se produžava preživljavanje ćelija. Smatra se da je pretjerana ekspresija Bcl2 u B-ćelijama ISFL-a kritičan faktor u njihovim patološkm akumulacijama i kasnijoj malignnoj progresiji. Mali broj (npr. 1/100.000) cirkulirajućih jnukleiranih krvnih ćelija koje nose ovu translokaciju t(14:18)q32:q21) nalazi se u 50-67% inače zdravih osoba. Prevalencija ovog nalaza raste s godinama i godinama pušenja duhana. Budući da većina osoba s ovom translokacijom u svojim krvnim ćelijama ne razvija ISFL, translokacija t(14:18)(q32:q21), dok produžava opstanak ćelije, mora biti samo jedan korak u razvoju ISFN. Predlaže se da se ova translokacija dogodi tokom ranog razvoja nezrelih B-ćelija koštane srži (tj. pre-B-ćelija/pro-B-ćelija) nakon čega ove ćelije slobodno cirkuliraju i u rijetkim slučajevima se akumuliraju i sazrijevaju u centrocite i/ili centroblaste u germ-centrima limfoidnih folikula da formiraju ISFL. Mehanizam koji favorizuje ovu lokalizaciju i dalju akumulaciju je nejasan.
Pojedinci sa ISFL napreduju do FL brzinom od 2–3% godišnje tokom najmanje prvih 10 godina nakon dijagnoze. Ova progresija vjerovatno uključuje sticanje genomskih aberacija osim translokacija t(14: 18)q32:q21) u ISFL B-ćelijama. Sumnjive mutacije uključuju one u sljedećim genima: EZH2 (kodira polikomb represivni kompleks 2, protein porodice koji uključen je u održavanje transkripcijskog represivnog stanja različitih gena i nalazi se u do 27% FL slučajeva); CREBBP (kodira CREB-vezujući protein koji doprinosi aktivaciji različitih gena); # TNFSF14 (kodira 14. člana superfamilije faktora nekroze tumora, člana natporodice faktora tumorske nekroze koji može funkcionirati kao kostimulacijski faktor za aktivaciju limfoidnih ćelija ); i KMT2D (kodira histon-lizin N-metiltransferazu 2D, histon-metiltransferazu koja regulira ekspresiju različitih gena.). ISFL također može dobiti brojne varijacije broja kopija (tj. duplikacija i delecija dijela hromosoma zajedno sa bilo kojim od gena koji se u njemu nalaze), koji mogu doprinijeti FL. U svim slučajevima, broj genetičkih abnormalnosti stečenih u B-ćelijama ISFL-a je mnogo manji od onih u FL.
Folikulskii limfom Genomske promjene pronađene u FL uključuju translokaciju t(14:18)(q32:q21.3) (85-90% slučajeva); delecije 1p36 (tj. delecije u q kraku hromosoma 1 na poziciji 36, [60-70% slučajeva]) koje dovode do gubitka TNFAIP3 (kodira tumorski faktor nekroze, alfa-inducirani protein 3 koji inhibira aktivaciju NF-κB, blokira ćelijsku smrt zbog apoptoze i reguliše imunske odgovore zasnovane na limfocitima putem aktivnosi svoje ubikvitin-ligaze); mutacije u PRDM1 (kodira protein cinkovog prsta PR domena koji promovira sazrijevanje i proliferaciju B-ćelija); i iste mutacije u ISFL uključujući KMT2D (85-90% slučajeva), CREEBP (40-65% slučajeva), BCL2 (40-65% slučajeva) i EZH2 (20-30% slučajeva), kao i druge mutacije kao što su one u genu koji modificira histon HIST1H1E (20-30% slučajeva), RRAGC gen (~17% slučajeva) koji reguliše ćelijski rast, preživljavanje, smrt i proliferaciju, i, u ≤15% slučajeva slučajeva, nekoliko drugih gena uključujući MEF2B, STAT6, EP300, ARID1A, SLC22A2, CARD11, FOXO1, GNA12, B2M (tj. gen za beta-2 mikroglobulin) i SGK1. Osim translokacije t(14:18)(q32:q21.3) i EZH2'' mutacija koje dovode do poboljšanja ekspresije i funkcije njihovih proizvoda, genetićke promjene općenito dovode do gubitka u proizvodnji ili funkciju citiranih genskih proizvoda. Međutim, tačne uloge, ako ih ima, ovih genomskih abnormalnosti u promoviranju progresije ISFL do FL su nejasne.
Prezentacija In situ folikulski limfom FL obično prethodi, ali neuobičajeno napreduje do ISFL, asimptomskog poremećaja koji se obično otkriva u tkivima na kojima se radi biopsija iz drugih razloga. FL limfom se može dijagnosticirati u neuobičajenim slučajevima u kojima se kod osoba s ISFL otkrije da imaju FL na kontrolnim pregledima. Slično, osobe sa >1/10.000 cirkulirajućih limfocita koji sadrže translokacije t(14: 18)q32:q21) su pod povećanim, ali još uvijek malim rizikom od razvoja FL i dijagnozom da imaju FL na kontrolnim pregledima.
Folikulski limfom FL se obično manifestira kao inače asimptomsko povećanje limfnih čvorova na vratu, pazuhu, preponama, femoralni kanal, ili druge lokacije kod osoba (srednja starost 65) bez poznate historije ISFL-a ili abnormalnog broja cirkulišućih t(14:18)q32:q21-sadržavajućih limfocita. Ova povećanja su možda bila prisutna mjesecima do godinama i za to vrijeme se povećavao i smanjivao u veličini. Manje često, FL se manifestira kao vančvorićne mase na koži, štitnoj žlijezdi, pljuvačnim žlijezdama, dojkama, sjemenicima. slezeni, jetri, i/ili plućima. Bez obzira na oblik prezentacije, FL je obično (~80% slučajeva) u uznapredovaloj fazi dijagnoze na što ukazuje zahvaćenost koštane srži (50% do 70% slučajeva), više limfnih čvorova u različitim dijelovima tijela, i/ili drugih tkiva. Manjina (<33%) pacijenata sa FL prisutnim s B-simptomima , tj. ponavljajuće neobjašnjive groznice, ponavljajuće noćno znojenje, i/ili gubitak težine ≥10% u posljednjih šest mjeseci. Općenito, bolest ima indolentan i dugotrajan tok sa srednjim očekivanim životnim vijekom od 15–20 godina: veliki postotak pacijenata umire od drugih uzroka osim od bolesti FL. Međutim, svake godine, uključujući rane godine nakon dijagnoze, oko 2–3% slučajeva FL transformira se u t-FL; Medijana preživljavanja bila je ~4,5 godina nakon pojave ove transformacije. Postoje manje uobičajeni podtipovi FL koji se razlikuju ne samo po svojoj prezentaciji već i po histopatološkim posljedicama, genetičkim abnormalnostima i toku. Ovi podtipovi, koji su sada (primarni FL gastrointestinalnog trakta) ili bi se mogli u budućnosti (pedijatrijski tip FL) smatrati karakterističnim bolestima.
Dijagnoza thumb| Folikulski limfom koji zamjenjuje limfni čvor; izrasline nalik mjehurićima su uvećane folikule. Dijagnoza FL zavisi od pregleda zahvaćenih tkiva na histološke, imunološke i hromozomske abnormalnosti koje ukazuju na bolest. FL obično uključuje uvećane limfne čvorove naseljene abnormalnim folikulama (vidi susjednu sliku) koji kada se histološki pregledaju sadrže mješavinu centrocita ili centroblasta, okružene nemalignim ćelijama, uglavnom T-ćelijama . Centrociti, koji tipski brojčano nadmašuju centroblaste, su mali do srednje veliki limfociti B-ćelija koji karakteristično pokazuju cijepanje jedra; centropblasti su veći limfociti B-ćelija bez cijepanih jedara. Rijetki slučajevi FL mogu imati lezije koje sadrže infiltracije tkiva kojima dominiraju B-ćelije sa karakteristikama ćelije prekursora (tj. "blasta"), monociti ili maligne ćelije plašta kao što su one koje se nalaze u limfomu ćelija plašta. Imunohemijska analize otkrivaju da ove ćelije općenito eksprimiraju površinske markere B-ćelija uključujući CD10 (60% slučajeva), CD20, CD19, CD22 i CD79, ali ne i CD5, CD11c ili CD23 proteine ćelijske površine; genomske analize otkrivaju da ove ćelije sadrže translokacije t(14:18)(q32:q21 .3) (85-90% slučajeva), delecije 1p36 (60-70% slučajeva) i sa daleko manjom učestalošću ostale genomske abnormalnosti navedene u gornjim odeljcima. Nijedan od ovih proteinskih markera ili genomskih abnormalnosti nije dijagnostički za FL, npr. translokacija t(14:18)(q32:q21.3) nalazi se u 30% difuznih velikih B-ćelijskih limfoma i u malom broju reaktivnih benignih limfnih čvorova. Umjesto toga, dijagnoza se postavlja kombinacijom histoloških, imunoloških i genomskih abnormalnosti. Prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), razlike u mikroskopski određenoj morfologiji ovih tkiva se mogu koristiti za dijagnozu i kategorizaciju FL u sljedeća tri stepena sa stepenom 3 koji ima A i B podtipove: thumb| Histološko poređenje tipova ćelija u germ-centru, boja H&E: Centrocite su male do srednje veličine sa uglom, izduženom, cijepanom ili uvrnutom jezgrom.< br> *Centroblasti su veće ćelije koje sadrže vezikularne jezgre sa jednom do tri bazofilne jezgre koje se nalaze na nuklearnoj membrani.