Ubikvitinska karboksi-terminalna hidrolaza L1 (EC: 3.1.2.15) ili ubikvitin C-terminalna hidrolaza jest deubikvitizinirajući enzim koji je kod ljudi kodiran genom UCH-L1 sa hromosoma 3.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 223 aminokiseline, a molekulska težina 24.824 Da.
1020304050 MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALL LLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVA NNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEG QCRVDDKVNFHFILFNNVDGHLYELDGRMPFPVNHGASSEDTLLKDAAKV CREFTEREQGEVRFSAVALCKAA
Struktura proteina
Ljudski UCH-L1 i blisko srodni protein UCHL3 imaju jednu od najkomplikovanijih struktura do sada otkrivenih za protein, sa pet ukrštanja čvorova. Nagađa se da struktura čvorova može povećati otpornost proteina na razgradnju u proteasomu.
Konformacija UCH-L1 proteina također može biti važan pokazatelj neuroprotekcije ili patologije. Naprimjer, pokazalo se da dimer UCH-L1 pokazuje potencijalno patogenu aktivnost ligaza i može dovesti do gore spomenutog povećanja agregacije α-sinukleina. S18Y polimorfizam UCH-L1 je pokazalo se da su manje skloni dimerizaciji.
Funkcija
UCH-L1 je član porodice gena čiji proizvodi hidroliziraju male C-terminalne adukte ubikvitina, kako bi se generirao ubikvitinski monomer. Ekspresija UCH-L1 je visoko specifična za neurone i ćelije difuznog neuroendokrinog sistema i njihove tumore. Obilno je prisutan u svim neuronima (zahvata 1–2% ukupnih proteina mozga), posebno eksprimiran u neuronima i sjemeniciima/jajnicima.
Katalitska trijada UCH-L1 sadrži cistein na poziciji 90, aspartat[] na poziciji 176 i histidin na poziciji 161 koji su odgovorni za njegovu hidrolaznu aktivnost.
Ektopijska ekspresija
Iako je ekspresija proteina UCH-L1 specifična za neurone, otkriveno je da ga i tkivo testisa/jajnika eksprimira u određenim ćelijskim linijama tumora pluća. Ova abnormalna ekspresija UCH-L1 je implicirana u raku i dovela je do označavanja UCH-L1 kao onkogena.
Nadalje, postoje dokazi da bi UCH-L1 mogao imati ulogu u patogenezi membranskog glomerulonefritisa, jer je de novo ekspresija UCH-L1 u podocitima nađena u PHN, pacovskom modelu ljudskog mGN. Smatra se da ova ekspresija UCH-L1 barem djelomično izaziva hipertrofiju podocita.
Klinički značaj Tačkasta mutacija (I93M) u genu koji kodira ovaj protein implicirana je kao uzrok Parkinsonove bolesti u jednoj njemačkoj porodici, iako je ovaj nalaz kontroverzan, jer ni kod jednog drugog pacijenta s Parkinsonovom bolešću ova mutacija nije pronađena.
Nadalje, otkriveno je da je polimorfizam (S18Y) u ovom genu povezan sa smanjenim rizikom od Parkinsonove bolesti. Posebno se pokazalo da ovaj polimorfizam ima antioksidativno djelovanje.
Još jedna potencijalno zaštitna funkcija UCH-L1 je njegova prijavljena sposobnost da stabilizuje monoubikvitin, važnu komponentu ubikvitin proteasomskog sistema. Smatra se da stabilizacijom monomera ubikvitina i na taj način sprečavajući njihovu degradaciju, UCH-L1 povećava raspoloživi skup ubikvitina koji će biti označen na proteinima koji su predodređeni da budu razgrađeni proteasomom.
Gen je također povezan sa Alzheimerovom bolešću i potreban je za normalnu sinapsnu i kognitivnu funkciju. Gubitak Uchl1 povećava osjetljivost beta-ćelija gušterače na programiranu ćelijsku smrt, što ukazuje da ovaj protein ima zaštitnu ulogu u neuroendokrinim ćelijama i ilustruje vezu između dijabetesa i neurodegenerativnih bolesti.
Pacijenti s ranom neurodegeneracijom u kojoj je uzročna mutacija bila u genu UCHL1 (konkretno, domen za vezivanje ubikvitina, E7A) pokazuju sljepilo, cerebelumsku ataksiju, nistagmus, disfunkciju dorzalnog stuba i disfunkciju gornjih motornih neurona.
Interakcije
Pokazalo se da ubikvitin karboksi-terminalna hidrolaza L1 ima reakcije sa podjedinica 5 homologa konstitutivnog fotomorfogena COP9.
Također se pokazalo da UCH-L1 stupa u interakciju sa alfa-sinukleinom, drugim proteinom koji je uključen u patološke promjene Parkinsonove bolesti. Izvještava se da je ova aktivnost rezultat njene aktivnosti ubikvitil-ligaze koja može biti povezana s I93M patogenom mutacijom u genu.
Nedavno je pokazano da UCH-L1 stupa u interakciju sa E3 ligazom, parkin. Pokazalo se da se parkin vezuje i ubikvitiniluje UCH-L1, kako bi promovirao lizosomsku degradaciju UCH-L1.
Također pogledajte Alfa sinuklein Parkinsonova bolest Proteasom
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 4 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:EC 3.1.2 Kategorija:Neuronauka