Proteinska porodica Bcl-2 (TC# 1.A.21) sastoji se od brojnih evolucijski konzerviranih proteina koji dijele Bcl-2 homologiju (BH) domena. Porodica Bcl-2 je najistaknutija po regulaciji apoptoze, oblika programirane ćelijske smrti, u mitohondrijama. Proteini porodice Bcl-2 sastoje se od članova koji promoviraju ili inhibiraju apoptozu i kontrolišu apoptozu, regulacijom permeabilizacije vanjske mitohondrijske membrane (MOMP), što je ključni korak u unutrašnjem putu apoptoze. U porodici Bcl-2 ukupno je identifikovano 25 gena, 2008.
Struktura left|thumb|300px|Domeni porodice Bcl-2 Proteini iz porodice Bcl-2 imaju opću strukturu koja se sastoji od hidrofobne četiri α-heliksa okružena amfipatskim α-heliksom. Neki članovi porodice imaju transmembranski domen na svom C-kraju koji prvenstveno služi da ih lokalizuje u mitohondrije.
Bcl-x (L) je dug 233 aminokiselinska ostatka i pokazuje jedan vrlo hidrofobni pretpostavljeni transmembranski α-heliksni segment (ostaci 210–226) kada je u membrani. Homolozi Bcl-x uključuju proteine Bax (pacov; 192 aa) i Bak (miš; 208 aa), koji takođe utiču na apoptozu. Struktura visoke rezolucije monomernog rastvorljivog oblika ljudskog Bcl-x (L) određena je i rendgenskom kristalografijom i NMR-om.
Struktura se sastoji od dva centralna primarno hidrofobna α-heliksa okružena amfipatskim spiralama. Raspored α-heliksa u Bcl-X (L) liči na onaj za difterijski toksin i kolicine. Toksin difterije stvara transmembranske pore i prenosi toksični katalitski domen u citoplazmu životinjske ćelije. Kolicini na sličan način formiraju pore u lipidnim dvoslojevima. Strukturna homologija stoga sugerira da članovi porodice Bcl-2 koji sadrže BH1 i BH2 domene (Bcl-X (L) Bcl-2 i Bax) funkcionišu slično.
Domeni Članovi porodice Bcl-2 dijele jednu ili više od četiri karakteristična homologna domena pod nazivom domeni Bcl-2 homologije (BH) (zvani BH1, BH2, BH3 i BH4) (vidi sliku). Poznato je da su BH domeni ključni za funkciju, jer delecija ovih domena putem molekulskog kloniranja utiče na stope preživljavanja/apoptoze. Antiapoptotski Bcl-2 proteini, kao što su Bcl-2 i Bcl-xL, konzerviraju sva četiri BH domena. BH domeni također služe za podjelu proapoptotskih Bcl-2 proteina na one sa nekoliko BH domena (npr. Bax i Bak) ili one proteine koji imaju samo BH3 domen (npr. Bim Bid i BAD)
Svi proteini koji pripadaju porodici Bcl-2 sadrže BH1, BH2, BH3 ili BH4 domen. Svi antiapoptotski proteini sadrže BH1 i BH2 domene, neki od njih sadrže i dodatni N-terminalni BH4 domen (Bcl-2, Bcl-x (L) i Bcl-w), koji je također javlja u nekim proapoptotskim proteinima, kao što su Bcl-x (S), Diva, Bok-L i Bok-S. S druge strane, svi proapoptotski proteini sadrže BH3 domen neophodan za dimerizaciju sa drugim proteinima iz porodice Bcl-2 i ključan za njihovu aktivnost ubijanja. Neki od njih sadrže i BH1 i BH2 domene (Bax i Bak). BH3 domen je takođe prisutan u nekim antiapoptotskim proteinima, kao što su Bcl-2 ili Bcl-x (L). Tri funkcionalno važne regije homologije Bcl-2 (BH1, BH2 i BH3) su u neposrednoj prostornoj blizini. Formiraju izduženi rascjep koji može pružiti mjesto vezivanja za druge članove porodice Bcl-2.
Funkcija thumb|550px|left| Pregled puteva transdukcije signala uključenih u apoptozu. Reguliaana ćelijska smrt (apoptoza) je izazvana događajima kao što su povlačenje faktora rasta i toksini. Kontrolišu ga regulatori, koji imaju ili inhibitorni efekat na programiranu ćelijsku smrt (antiapoptotski) ili blokiraju zaštitni efekat inhibitora (proapoptotski). Mnogi virusi imaju način da se suprotstave defanzivnoj apoptozi, kodiranjem vlastitih antiapoptoznih gena koji sprječavaju da njihove ciljne ćelije uginu prerano.
Bcl-x je dominantni regulator programirane ćelijske smrti u ćelijama sisara. Dugi oblik Bcl-x (L), pokazuje aktivnost represora ćelijske smrti, ali kratka izoforma (Bcl-x (S)) i β-izoforma (Bcl-xβ) promoviraju ćeliju smrt Bcl-x (L), Bcl-x (S) i Bcl-xβ su tri izoforme izvedene pomoću alternativne prerade RNK.
Postoji niz teorija o tome kako članovi porodice gena Bcl-2 ispoljavaju svoj pro- ili antiapoptotski efekt. Važno je da se to postiže aktivacijom ili inaktivacijom unutrašnje prelazne pore mitohondrijske permeabilnosti, koja je uključena u regulaciju matriksnog Ca2+, pH i napona. Također se smatra da neki proteini porodice Bcl-2 mogu inducirati (proapoptotski članovi) ili inhibirati (antiapoptotski članovi) oslobađanje citohroma c u citosol koji, kada se tamo nađe, aktivira kaspazu-9 i kaspazu-3, što dovodi do apoptoze. Iako je Zamzami et al. sugeriraju da je oslobađanje citohroma c indirektno posredovano PT-porama na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani, jaki dokazi upućuju na raniju implikaciju MAC pora na vanjskoj membrani.
Druga teorija sugerira da Rho proteini imaju ulogu u aktivaciji Bcl-2, Mcl-1 i Bid. Rho inhibicija smanjuje ekspresiju antiapoptotskih Bcl-2 i Mcl-1 proteina i povećava nivoe proteina pro-apoptotskog Bid, ali nije imala efekta na nivoe Bax ili FLIP. Rho inhibicija inducira apoptozu zavisnu od kaspaze-9 i kaspaze-3 kultiviranih ljudskih endotelnih ćelija.
Mjesto aktivnosti Ovi proteini nalaze se na vanjskoj mitohondrijskoj membrani životinjske ćelije, gdje se smatra da formiraju kompleks s anionskim kanalom zavisnim od porina (VDAC). Interakcija Bcl-2 sa VDAC1 ili sa peptidima izvedenim iz VDAC3 štiti od ćelijske smrti, inhibiranjem oslobađanja citohroma c. Pokazana je direktna interakcija Bcl-2 sa dvoslojno rekonstituisanim pročišćenim VDAC-om, pri čemu Bcl-2 smanjuje provodljivost kanala.
Unutar mitohondrija nalaze se apoptogeni faktori (citohrom c, Smac / (Diablo homolog, Omi) koji ako se oslobode aktiviraju izvršitelje apoptoze, kaspaze. Ovisno o njihovoj funkciji, aktivirani, Bcl-2 proteini ili pospješuju oslobađanje ovih faktora, ili ih zadržavaju sekvestriranim u mitohondrijima. Dok bi aktivirani pro-apoptotski Bak i/ili Bax formirali MAC i posredovali u oslobađanju citohroma c, antiapoptotski Bcl-2 bi ga blokirao, vjerovatno inhibicijom Bax i/ili Bak.
Proteini iz porodice Bcl-2 su takođe prisutni u perijetarnom omotaču i široko su raspoređeni u mnogim tjelesnim tkivima. Njihova sposobnost da formiraju oligomerne pore u vještačkim lipidnim dvoslojevima je dokumentovana, ali fiziološki značaj formiranja pora nije jasan. Svaki od ovih proteina ima karakteristična svojstva, uključujući određeni stepen ionske selektivnosti.
Transportna reakcija Generalizirana transportna reakcija predložena za oligomerne članove porodice Bcl-2 ugrađene u membranu je: citohrom c (mitohondrijski međumbranski prostor) ⇌ citohrom c (citoplazma)
Jedina porodica BH3 Podskup Bcl-2 porodice proteina koji sadrži samo BH3 sadrži samo jedan BH3-domen. Ovi članovi BH3 imaju ključnu ulogu u promoviranju apoptoze. Jdini članovi porodice BH3 su Bim, Bid, BAD i drugi. Različiti apoptotski stimulansi indukuju ekspresiju i/ili aktivaciju specifičnih članova porodice koji imaju samo BH3, koji se translociraju u mitohondrije i iniciraju Bax/Bak-zavisnu apoptozu.
Primjeri Proteini za koje je poznato da sadrže ove domene uključuju Bcl-2 kičmenjaka (alfa i beta izoforme) i Bcl-x (izoforme Bcl-x (L)). BCL2L1, BCL2L2, BCL2L10, BCL2L13, BCL2L14 BOK MCL1
Također pogledajte Bcl-2 inhibitor, lijekovi protiv karcinoma usmjereni na ovu porodicu proteina B-ćelijski CLL / limfom, šira grupa
Reference
Vanjski linkovi The BCL-2 Database , the reference database on BCL-2 proteins
Kategorija:Proteinske porodice Kategorija:Transmembranski transporteri Kategorija:Transportni proteini Kategorija:Jednoprolazni transmembranski proteini