Generalizirana epilepsija s febrilnim napadima plus (GEFS+) je sindromski autosomno dominantni poremećaj kod kojeg oboljele osobe mogu ispoljiti brojne epilepsijske fenotipove. GEFS+ može pojaviti i nakon ranog djetinjstva (tj. u dobi od 6 godina). Veruje se da GEFS+ također obuhvata tri druga epilepsijska poremećaja: tešku mioklonijsku epilepsiju u detinjstvu (SMEI), koja je takođe poznata kao Dravetin sindrom, granični SMEI (SMEB) i neizlečivu epilepsiju u djetinjstvu (IEC). Postoji najmanje šest tipova GEFS+, ocrtanih njihovim uzročnim genom. Poznate uzročne mutacije gena su u genima za natrijski kanal, α podjedinice SCN1A, pridruženoj β-podjedinici SCN1B i u GABAA receptorskom genu podjedinice γ; u GABRG2 i postoji još jedan gen povezan sa kalcijskim kanalom PCDH19 koji je također poznat kao epilepsija žena sa mentalnom retardacijom. Penetrabilnost za ovaj poremećaj se procjenjuje na 60%.

Znakovi i simptomi Osobe sa GEFS+ imaju niz fenotipova epilepsije. To uključuje febrilne napade koji završavaju do 6. (FS), takve napade koji se protežu i nakon 6. i mogu uključivati afebrilne tonijsko-klonijskre eilepsijske napad, mioklonijske, odsutnost, atonijski epilepsijski napad i mioklonijsko-astatična epilepsija. Pojedinci također mogu imati SMEI, koji karakteriziraju općenito tonijsko-klonijski napadi, poremećeni razvoj psihomotornog učenja, mioklonijski napadi, ataksija i loš odgovor na mnoge antikonvulzive.

Patofiziologija

Tip 1 GEFS+ tip 1 je podtip GEFS+ u kojem postoje mutacije u SCN1B, genu koji kodira natrijski kanal β podjedinicu. β podjedinica je potrebna za pravilnu inaktivaciju kanala. Postoje dvije poznate mutacije u SCN1B koje dovode do GEFS+ (Slika 1). Prva i najbolje okarakterisana od ovih mutacija je C121W. Ova mutacija mijenja cistein uključen u disulfidnu vezu u vanćelijskom N-kraju proteina. Ova ekstraćelijska regija je slična kontaktinu molekula ćelijske adhezije i drugih molekula ćelijske adhezije. Vjeruje se da je disulfidna veza prekinuta mutacijom C121W potrebna za pravilno savijanje ovog N-terminalnog motiva. Koekspresija SCN1B sa α podjedinicama natrijevog kanala u oocitima i drugim ćelijama rezultira kanalima koji se sporije inaktiviraju. Ekspresija mutanta C121W zajedno sa divljim tipom α podjedinica proizvodi struju koja se ne razlikuje od one samo kroz α podjedinice. Dalja istraživanja ove mutacije su pokazala da ona rezultira smanjenom frekvencijskom ovisnošću i, prema tome, vjerovatnom hiperekscitabilnosti u poređenju sa ćelijama koje eksprimiraju podjedinicu divljeg tipa. Ova mutacija takođe remeti sposobnost podjedinice da indukuje ćelijsku agregaciju. Važnost ove posljednje činjenice je nejasna, iako se pretpostavlja da su pravilna agregacija kanala unutar ćelija i kontakt ćelija-ćelija potrebni za normalno funkcioniranje neurona.

Druga mutacija je pronađena u jednoj srodnici sa GEFS+ tipom 1. Ova mutacija je na akceptorskom mjestu spajanja egzona 3. Gubitak ovog akceptorskog mjesta otkriva nizvodno kriptično akceptorno mjesto i proteinu kojem nedostaje 5 aminokiselina u N-kraju (I70_E74del). Ova mutacija nije dalje okarakterisana.

Tip 2 Drugi podtip GEFS+, tip 2, rezultat je mutacija u SCN1A, genu koji kodira α podjedinicu natrijevog kanala. Postoji skoro 90 poznatih mutacija u SCN1A genu u cijelom kanalu (vidi tabelu 1). Ove mutacije rezultiraju gotovo bilo kojim zamislivim tipom mutacije u genu, osim duplika cija. Rezultati ovih mutacija su vrlo varijabilni, neki proizvode funkcionalne kanale dok drugi rezultiraju nefunkcionalnim kanalima. Neki funkcionalni kanali dovode do hiperekscitabilnosti membrane, dok drugi dovode do hipoekscitabilnosti. Većina funkcionalnih mutantnih kanala dovodi do hiperekscitabilnosti zbog smanjene frekvencije ovisnog opadanja. Primjer za to je mutacija D188V. Stimulacija kanala divljeg tipa od 10 Hz uzrokuje smanjenje struje na približno 70% maksimuma, dok ista stimulacija mutantnih kanala rezultira smanjenjem do 90% maksimuma. Ovo je uzrokovano ubrzanim oporavkom od inaktivacije za mutantne kanale u odnosu na divlji tip. D188V mutant, naprimjer, oporavlja se do 90% maksimalne struje za 200ms, dok kanali divljeg tipa nisu u mogućnosti da se oporave do ovog stepena za >1000 ms. Neke druge funkcionalne mutacije koje dovode do hiperekscitabilnosti čine to na druge načine, kao što je smanjenje brzine ulaska u sporo inaktivirano stanje.

Vjeruje se da neke od drugih funkcionalnih mutacija dovode do hipoekscitabilnosti. Mutacija R859C, naprimjer, ima više depolariziranu naponsku ovisnost aktivacije, što znači da membrana mora biti više depolarizirana da bi se kanal otvorio. Ovaj mutant se također sporije oporavlja od inaktivacije. Smatra se da nefunkcionalni kanali proizvode slične promjene u podražljivosti ćelija. Isto tako, mnoge nonsens mutacije vjerovatno rezultiraju nefunkcionalnim kanalima i hipoekscitabilnosti, iako to tek treba testirati. Također je nejasno kako ova hipoekscitabilnost membrane dovodi do fenotipa GEFS+.

+Tabela 1: Sažetak mutacija pronađenih kod pacijenata s dijagnozom GEFS+ tip 2 Mutacija Regija Funkcionalnost ? Predviđena ekscitabilnosti Reference R101Q N-kraj S103G N-kraj T112I N-kraj V144fsX148 D1S1 G177fsX180 D1S2-S3 D188V D1S2-S3 Da Hiperekscitablan F190R D1S3 S219fsX275 D1S4 R222X D1S4 G265W D1S5 G343E D1S5-S6 E435X D1-2 R613X D1-2 R701X D1-2 P707fsX715 D1-2 R712X D1-2 Q732fsX749 D1-2 Y779C D2S1 T808S D2S2 Da Hiperekscitabilan R859C D2S4 Da Hipoekscitabilan T875M D2S4 Da Hiperekscitaban * F902C D2S5 Ne Hipoekscitabilan S914fsX934 D2S5-6 M924I D2S5-6 V934A D2S5-6 R936C D2S5-6 R936H D2S5-6 W942X D2S5-6 R946fsX953 D2S5-6 W952X D2S5-6 D958fsX973 D2S5-6 M960V D2S5-6 G979R D2S6 Ne Hipoekscitabilan V983A D2S6 Da Hiperekscitabilan N985I D2S6 L986F D2S6 Ne Hipoekscitabilan N1011I D2-3 Da Hiperekscitabilan K1100fsX1107 D2-3 L1156fsX1172 D2-3 W1204R D2-3 Da Hiperekscitabilan W1204X D2-3 R1213X D2-3 S1231R D3S1 S1231T D3S1 F1263L D3S2 W1284X D3S3 L1345P D3S5 V1353L D3S5 Ne Hipoekscitabilan Splajsing Egzon 4 R1397X D3S5-6 R1407X D3S5-6 W1408X D3S5-6 V1428A D3S6 S1516X D3-4 R1525X D3-4 M1549del D4S1 V1611F D4S3 Da Hiperekscitabilan P1632S D4S3 Da Hiperekscitabilan R1635X D4S4 R1648C D4S4 Da Hiperekscitabilan R1648H D4S4 Da Hiperekscitabilan I1656M D4S4 Da R1657C D4S4 Da Hipoekscitabilan F1661S D4S4 Da style="background:green;" Hiperekscitabilan L1670fsX1678 D4S4-5 G1674R D4S4-5 Ne Hipoekscitabilan F1682S D4S5

Y1684C D4S5 A1685V D4S5 Ne Hipoekscitabilan A1685D D4S5 T1709I D4S5-6 Ne Hipoekscitabilan D1742G D4S5-6 G1749E D4S6 Da Hipoekscitabilan F1756del D4S6 F1765fsX1794 D4S6 Y1771C D4S6 1807delMFYEC-kraj F1808L C-kraj Da Hiperekscitabilan W1812G C-kraj F1831S C-kraj M1841TC-kraj S1846fsX1856 C-kraj R1882X C-kraj D1886Y C-kraj Da Hiperekscitabilan R1892X C-kraj R1902X C-kraj Q1904fsX1945 C-kraj

Rezultati ovise od eksperimentalne paradigme

Tip 3 Pacijenti sa GEFS+ tip 3 imaju mutacije u genu GABRG2, koji kodira GABAA γ2 podjedinicu (slika 2). Prva mutacija otkrivena u GABRG2 bila je K289M, u vanćelijskoj regiji koja povezuje membranske domene M2 i M3. Oociti kojima su ubrizgane podjedinice α1, β2 i γ2 proizvode velike struje inducibilne GABA, dok one koje su ubrizgane s mutantom K289M umjesto podjedinica divljeg tipa proizvode struje mnogo manje (oko 10% divljeg tipa). Ova abnormalna struja nije rezultat neinkorporacije mutantnih podjedinica jer su receptori koji sadrže mutante još uvijek osjetljivi na benzodiazepine, svojstvo za koje su potrebne funkcionalne γ podjedinice. Zbog ovih rezultata, vjeruje se da je GEFS+ fenotip kod ovih osoba rezultat hiperekscitabilnosti.

Paralelno sa prethodnom mutacijom, druga grupa je pronašla drugu mutaciju u GABRG2 povezanu sa GEFS+. Ova mutacija, R43Q, nalazi se na jednom od dva mjesta za vezivanje benzodiazepina koja se nalaze na vanćelijskom N-kraju. Benzodiazepini, kao što je diazepam, potenciraju GABA indukovanu struju. Ovo potenciranje je ukinuto u ćelijama koje eksprimiraju mutantnu podjedinicu R43Q, umjesto podjedinice γ divljeg tipa. Ova mutacija ne utiče na sposobnost podjedinice da se spoji u funkcionalne receptore jer i dalje daje otpornost na blokadu GABA struje putem cinka. Kao i kod prethodne mutacije, očekuje se da će ova mutacija dovesti do hiperekscitabilnosti neurona.

Posljednja poznata mutacija GEFS+ tipa 3 je nonsens mutacija, Q351X, koja se nalazi u unutarćelijskom regionu koji povezuje treći i četvrti segment membrane. Kada se ova mutantna podjedinica eksprimira u ćelijama sa divljim tipom α i β podjedinica, proizvodi nefunkcionalne receptore. Budući da su α i β podjedinice divljeg tipa koje se eksprimiraju same sposobne proizvesti struju inducibilnu GABA-om, to ukazuje da mutacija ili sprječava preradu mutantnih i podjedinica divljeg tipa, ali i divljeg tipa α i β podjedinica ili sprječava pravilan promet formiranog receptora na membranu. Fuzija GFP-a na ovu mutiranu podjedinicu je pokazala da je lokalizirana na endoplazmatski retikulum umjesto ćelijsku membranu. Kao i kod drugih poznatih GEFS+ mutacija tipa 3, Q351X vjerovatno dovodi do hiperekscitabilnosti neurona.

Također pogledajte Febrilni epilepsijski napadi Idiopatska generalizirana epilepsija

Reference

Vanjski linkovi

Generalizirana epilepsija Generalizirana epilepsija