Kaspaza-8 je kaspazni protein, kodiran CASP8 genom. To jest proteinski enzim koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 2. Najvjerovatnije djeluje na kaspazu-3.
CASP8 ortolozi identificirani su kod brojnih sisara za koje su dostupni potpuni podaci o genomu. Ovi jedinstveni ortolozi su takođe prisutni u pticama.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 479 aminokiselina, a molekulska težina 55.391 Da.ref name="OrthoMaM"/>
1020304050 MDFSRNLYDIGEQLDSEDLASLKFLSLDYIPQRKQEPIKDALMLFQRLQE KRMLEESNLSFLKELLFRINRLDLLITYLNTRKEEMERELQTPGRAQISA YRVMLYQISEEVSRSELRSFKFLLQEEISKCKLDDDMNLLDIFIEMEKRV ILGEGKLDILKRVCAQINKSLLKIINDYEEFSKERSSSLEGSPDEFSNGE ELCGVMTISDSPREQDSESQTLDKVYQMKSKPRGYCLIINNHNFAKAREK VPKLHSIRDRNGTHLDAGALTTTFEELHFEIKPHDDCTVEQIYEILKIYQ LMDHSNMDCFICCILSHGDKGIIYGTDGQEAPIYELTSQFTGLKCPSLAG KPKVFFIQACQGDNYQKGIPVETDSEEQPYLEMDLSSPQTRYIPDEADFL LGMATVNNCVSYRNPAEGTWYIQSLCQSLRERCPRGDDILTILTEVNYEV SNKDDKKNMGKQMPQPTFTLRKKLVFPSD
Funkcija
Gen CASP8 kodira člana porodice proteaza cistein-asparaginska kiselina (kaspaza). Sekvencna aktivacija kaspaza ima centralnu ulogu u fazi izvršenja ćelijskih apoptoza. Kaspaze postoje kao neaktivni proenzimi sastavljeni od prodomena, velike i maled proteazne podjedinice. Aktivacija kaspaza zahtijeva proteolitsku obradu konzerviranih unutrašnjih asparaginskih ostataka da bi se dobio heterodimerni enzim koji se sastoji od velike i male podjedinice. Ovaj protein je uključen u programiranu smrt ćelije izazvanu Fas-om i raznim apoptotskim stimulansima. Domen efektora smrti nalik N-terminalnom FADD ovog proteina sugerira da on može stupiti u interakciju sa proteinom FADD koji djeluje na Fas. Ovaj protein je otkriven u nerastvorljivoj frakciji zahvaćene regije mozga kod pacijenata sa Huntingtonovom bolešću, ali ne i kod onih iz normalne kontrole, što implicira ulogu u neurodegenerativnim bolestima. Opisane su mnoge alternativno sprerađene varijante transkripta koje kodiraju različite izoforme, iako za sve varijante nisu određene sekvence pune dužine..
Klinički značaj
Vrlo rijedak genetički poremećaj imunskog sistema također može biti uzrokovan mutacijama ovog gena. Ova bolest, nazvana CEDS, znači "stanje nedostatka kaspaze osam". CEDS ima karakteristike slične ALPS, još jednu genetičku bolest apoptoze, uz dodatak imunodeficijentnog fenotipa. Dakle, kliničke manifestacije uključuju splenomegaliju i limfadenopatiju, pored rekurentnih sinopulmonalnih infekcija, rekurentne mukokutane herpesvirusne, uporne bradavice i infekcije molluscum contagiosum i hipogamaglobulinemija. Ponekad postoji limfocitna infiltrativna bolest u parenhimskim organima, ali autoimunost je minimalna i limfom nije uočen kod pacijenata sa CEDS-om. CEDS se nasljeđuje na autosomno recesivan način. Klinički fenotip pacijenata sa CEDS-om predstavlja paradoks jer se kaspaza-8 smatrala uglavnom proapoptotskom proteazom, koja je uglavnom bila uključena u transdukciju signala iz receptora faktora nekroze tumora porodične receptore smrti kao što je Fas. Defekt u aktivaciji limfocita i zaštitnoi imunosti sugerira da kaspaza-8 ima dodatnu signalnu ulogu u limfocitima. Dalji rad je otkrio da je kaspaza-8 neophodna za indukciju faktora transkripcije „jedarni faktor κB” (NF-κB), nakon stimulacije preko antigenog receptora, Fc receptora ili Toll-likog receptora 4 u T, B i prirodne ćelije ubice.
Biohemijski je utvrđeno da kaspaza-8 ulazi u kompleks inhibitora NF-κB kinaza (IKK) sa uzvodnim adapterskim kompleksom Bcl10-MALT1 (mukoza-povezano limfno tkivo) koji su bili ključni za indukcija jedarne translokacije NF-κB. Štaviše, biohemijski oblik kaspaze-8 razlikovao se u dva puta. Za put smrti, zimogen kaspaze-8 cijepa se na podjedinice koje se sastavljaju kako bi formirale zreli, visoko aktivni kaspazni heterotetramer, dok se za put aktivacije čini da zimogen ostaje netaknut možda da bi ograničio njegovu proteolitsku funkciju, ali poboljšao njegovu sposobnost kao adapter proteina.
Interakcije Pokazalo se da kaspaza-8 reaguje sa:
BCAP31, BID, Bcl-2, CFLAR, Kaspaza-10, Kaspaza-2, Kaspaza -3, Kaspaza-6, Kaspaza -7, Kaspaza -9, DEDD, FADD, FasL, FasR, IFT57, NOL3, PEA15, RIPK1, TNFRSF10B, i TRAF1.
Dopunske slike
thumbnail|200px| Signalni put TNF-R1. Isprekidane sive linije predstavljaju više koraka 200px|thumb| Pregled puteva transdukcija signala uključenih u apoptozu.
Također pogledajte Kaspaza FADD Proteolitska mapa
Reference
Dopunska literatura
Vanjsk linkovi The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: C14.009 Apoptosis & Caspase 8—The Proteolysis Map (animation)
caspase-8
Kategorija:Peptidaze Kategorija:EC 3.4.22 Kategorija:Kaspaze Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika