U molekulskoj biologiji, selenoprotein je bilo koji protein koji uključuje ostatak aminokiseline selenocisteina (Sec, U, Se-Cys). Među funkcionalno okarakteriziranim selenoproteinima su pet glutation peroksidaza (GPX) i tri tiredoksin-reduktaze, (TrxR/TXNRD) koji oba sadrže samo jedan Sec. Selenoprotein P je najčešći selenoprotein koji se nalazi u plazmi. Neobičan je jer kod ljudi sadrži 10 Sec ostataka, koji su podijeljeni u dva domena, duži N-terminalni domen koji sadrži 1 Sec i kraći C-terminalni domen koji sadrži 9 Sec. Duži N-terminalni domen je vjerovatno enzimski domen, a kraći C-terminalni domen je vjerovatno sredstvo za siguran transport vrlo reaktivnog atoma selena kroz tijelo..
Speciisjka distribucija Selenoproteini postoje u svim glavnim domenima života, eukarioti,ma bakterijamaima i arhejama. Među eukariotima, selenoproteini su česti kod životinja, ali rijetki ili odsutni u drugim koljenima – jedan je identificiran u zelenoj algi Chlamydomonas, ali gotovo nijedan u drugim biljkama ili u gljivama. američka brusnica (Vaccinium macrocarpon Ait.) je jedina kopnena biljka za koju se zna (od 2014. godine) da posjeduje mehanizam na nivou sekvence za proizvodnju selenocisteina (posebno u svom mitohondrijalnom genomu), iako njen nivo funkcionalnosti još nije određen. Među gljivama, red Harpellales je bio "posebno dobro zastupljen" među vrstama gljiva za koje je utvrđeno da posjeduju selenocistein, jer se vjeruje da sedam od osam analiziranih vrsta Harpellales koriste selenoproteine.
Među bakterijama i arhejama, selenoproteini su prisutni samo u nekim lozama, dok su potpuno odsutni u mnogim drugim filogenetskim grupama. Ova zapažanja su sada potvrđena analizom cijelog genoma, koja pokazuje prisustvo ili odsustvo gena selenoproteina i pomoćnih gena za sintezu selenoproteina u odgovarajućem organizmu.
Proizvodnja Selenoproteine, kao i obične proteine, proizvodi ribosom, što zahtijeva ostatke koje prenose tRNK. Selenocistin (Sec) ima svoju posebnu tRNKSec za ovu svrhu. Ova tRNK, za razliku od drugih tRNA, nije direktno učitana selenocistilnim ostatkom iz slobodne molekule Sec; umjesto toga, prvo se učita serilnim ostatkom iz serina, pomoću konvencionalne seril-tRNAK-sintaze (formirajući Ser-tRNKSec), zatim enzim pretvara ovaj seril u selenocistilni ostatak, formirajući Sec-tRNKSec. Kod bakterija, L-seril-tRNKSec selen-transferaza (SelA) obavlja ovaj posao koristeći selen koji obezbjeđuje selenofosfat. In archaea and eukarya, this happens first by phosphoseryl-tRNA kinase attaching a phosphate group to the seryl, then by SLA/LP converting the phosphoseryl to selenocystyl with the help of selenophosphate.
Struktura tRNASec razlikuje se od tipičnih (kanonskih) tRNA po produženju D-stabla i vrlo dugoj varijabilnoj petlji. Ovo sprečava uobičajeni EF-Tu (eEF1A kod eukariota) da prepozna tRNA. Umjesto toga, potreban je poseban faktor elongacije nazvan SelB kako bi se pomoglo ribosomu da koristi Sec-tRNASec. SelB se sastoji od dva proteinska domena: N-terminalni dio je visoko homologan EF-Tu i služi za obezbjeđivanje elongacije, a C-terminalni dio služi za prepoznavanje SECIS elementa na mRNA koja kodira selenoprotein. Zajedno, ova dva dijela omogućavaju SelB-u da prenese Sec-tRNASec do A mjesta ribosoma za dekodiranje UGA kodona. Kod bakterija, SECIS element se javlja ubrzo nakon UGA kodona koji aktivira. jski Situacija sa SECIS-om kod eukariita i arheja je manje jasna od 2006. godine, jer se SECIS element umjesto toga javlja u neprevedenim regijama mRNA. Eukariotski homolog SelB-a (EEFSEC) umjesto toga ima C-terminalnu domenu koja se veže za SECISBP2 (SBP2), koji vrši stvarno vezivanje SECIS RNK. Postoje i drugi SECIS RNK vezujući proteini, uključujući 60S ribosomski protein L30. Arhejski homolog SelB-a izgleda nema nikakvo posebno proširenje, tako da je još manje jasno kako interraguje sa SECIS-om.
Posljednje pitanje je kako ribosom može znati da UGA treba da kodira za Sec umjesto stop kodona. Na ovo pitanje je ponovo relativno lako odgovoriti kod bakterija, ali kod eukariota i arheja vjerovatno postoji određena zavisnost od prepoznavanja SECIS-a.
Zamjena cisteinom kod sisara Većina selenoproteina sisara ima malu količinu (oko 10%) selenocistina zamijenjenu cistinom, koja se povećava na 50% kod ishrane sa nedostatkom selena. To se postiže prihvatanjem tiofosfata umjesto selenofosfata od strane SLA/LP, čime se fosfoseril pretvara u regularni cistil.
Ne-UAG (CUA) tRNA Primjeri prekodiranih verzija tRNKSec pronađeni su u prirodi. Oni obuhvataju stop kodon UAA i 10 sens kodona.
Redoks aktivnost Većina selenoproteina ima redoks funkciju analognu proteinima sa Cys aktivnim mjestima. Dva ostatka Sec mogu se oksidirati i formirati diselenidnu vezu (-Se-Se-), selenov analog disulfidnog mosta. Sec također može formirati selenenil sulfidnu (-Se-S-) vezu sa Cys.
Se-H veza se lakše prekida od S-H veze, što rezultira većom reaktivnošću Sec ostatka u poređenju sa Cys. Reaktivnosti također doprinosi veća nukleofilnost, kiselost i sposobnost odlaska grupe selenolata (R-Se-) u poređenju sa tiolatom (R-S-). Se-Se veza je također slabija od S-S veze. Rezultat je da se Sec može lako oksidirati i reducirati, bez veće promjene u zaglavljivanju u jednom stanju.
Sec nije reaktivniji od Cys ni u jednom aspektu. Selanilni radikali generirani iz Sec-a su manje skloni napadu na ostatke aromatskih aminokiselina i proteinske Cα atome nego tiilni radikali generirani iz Cys-a. Ovo pruža redoks-aktivnim selenoproteinima određenu zaštitu od samorazgradnje u poređenju sa njihovim srodnicima koji sadrže samo cistin.
Glavne porodice Barijera za običan protein da postane selenoprotein je relativno visoka zbog potrebe za SECIS elementom. Kao rezultat toga, nove porodice selenoproteina se ne pojavljuju lako. Također nije neuobičajeno da ove porodice uključuju potomke koji nisu selenoproteini, jer (uglavnom kopnena) okruženja siromašna selenom pružaju prednost u pogledu sposobnosti prilagođavanja organizmu koji ima niže potrebe za selenom. U nastavku će se fokusirati na porodice koje se nalaze kod ljudi.
Glutation peroksidaza Glutation-peroksidaze (GPx) su enzimi koji koriste glutation za razgradnju peroksida, štiteći ćeliju od oksidativnog oštećenja. To je ključni dio antioksidativne odbrane životinja (uključujući ljude). Nalaze se i u bakterijama, biljkama i gljivama. GPx je bio prvi otkriveni selenoprotein, sa visoko reaktivnim Sec ostatkom na aktivnom mjestu. Poređenje GPx sekvenci iz svih ovih vrsta života sugerira da predački GPx nije sadržavao selen; umjesto toga, usvajanje Sec se dogodilo rano u evoluciji životinja, prije nego što su se spužve odvojile od drugih životinja.
Ljudi imaju osam Gpx gena, ali samo pet od njih sadrži Sec (GPX1, GPX2, GPX3, GPX4, GPX6). Nepostojanje Sec u GPX7 i GPX8 izgleda da je univerzalno među životinjama. Gubitak Sec (zamjenom sa Cys) u GPX5 bio je, međutim, relativno nedavni događaj koji se dogodio nakon divergencije ljudi od glodara. Glodari su nezavisno izgubili Sec u Gpx6, ali su ga zadržali u svojoj verziji Gpx5. Ljudski GPX5 i Gpx6 glodara zadržavaju rudimentalne SECIS element koji ukazuju na njihovu prošlost..
Tioredoksin-reduktaza Tioredoksin-reduktaza je također ključna komponenta antioksidativne odbrane. Iako se enzimi koji obavljaju ovu funkciju nalaze u većini oblika života, verzija selenoproteina visoke molekularne težine koja se nalazi kod životinja evoluirala je odvojeno od češće verzije selenoproteina niske molekularne težine. Ova verzija se pojavljuje kao grana unutar glutation-reduktaza, što je opet ključna komponenta antioksidativne odbrane.
Jodotironin-dejodinaza Centralne uloge u etabolizmu hormona štitnjače kod ljudi (i kičmenjaka općenito) imaju tri proteina jodotironin-dejodinaze, sa genskim simbolima DIO1, DIO2, DIO3 kod ljudi. Srodni proteini pronađeni su kod beskičmenjaka, uglavnom sa selenocistinom, iako neki umjesto toga imaju cistin.
Selenofosfat-sintetaza Proizvodnja selenoproteina ne može se dogoditi bez selenofosfata, koji proizvodi selenofosfat-sintetaza. Kičmenjaci, uključujući ljude, nose dvije verzije ovog enzima, pri čemu je jedna (SEPHS2) selenoprotein, a druga (SEPHS1) ga zamjenjuje treoninom, iako i dalje sa zaostalim SECIS-elementom. Analiza životinjskih verzija ovog enzima pokazuje da je originalna životinjska verzija selenoprotein, pri čemu SEPHS1 nastaje kasnije kroz duplikaciju gena. Među prokariotima, većina bakterija ima verziju sa cistinom umjesto selenocistina, što sugerira da bi ovo moglo biti pretkalo stanje (što bi izbjeglo problem kokoške i jajeta). Neke imaju dvije verzije, jednu sa Sec, a drugu sa Cys. Arheje uglavnom imaju Sec verziju.
SelT, SelW, SelH i Rdx12 Ljudski selenoproteini H (C11orf31, W (SEPW1), T (SELT) i V (SELENOV) povezani su jedan s drugim i s ne-selenoproteinom RDX12. Verzija Rdx12 u ribama je selenoprotein, što sugerira da je ljudska loza izgubila Sec tokom evolucije na kopnu. Sve se one savijaju slično kao tioredoksin i imaju redoksnu funkciju.
Ostale porodice Porodice koje postoje kao selenoproteini kod ljudi i ostalih sisara:
Selenoprotein I (SELENOI/EPT1), CDP-etanolamin:diacilglicerol etanolamin-fosfotransferaza. Selenoproteini K (SELENOK) i S (SELS (gen)) su mali transmembranski proteini koji se nalaze na ER membrani. Selenoprotein M (SELENOM) i Sep15, proteini slični tioredoksinu koji se nalaze u endoplazmatskom retikulumu (ER). Selenoprotein N (SEPN1), veliki transmembranski protein koji se nalazi na ER membrani. Selenoprotein O, protein koji se nalazi u mitohondrijama, vjerovatno sa redoks funkcijom. Selenoprotein P (SEPP1) je vabćelijski glikoprotein, neobično sa više od jednog Sec ostatka (obično nekoliko), koji se nalazi kod eukariota, uključujući ljude. Tačan broj ostataka varira i čini se da je povezan sa potrebama organizma za selenom. Selenoprotein R (MSRB1) je peptid-metionin (R)-S-oksid reduktaza. Kod ljudi ima dva srodna proteina koji nisu selenoproteini, a također imaju istu katalitičku aktivnost. Porodice koje postoje samo kao proteini koji nisu selenoproteini kod sisara:
Selenoprotein U, pronađen u tri verzije kod ljudi, sa Cys umjesto Sec.
Bakterijski selenoproteini uključuju:
Escherichia coli: FdhH-, FdhN- i FdhO-kompleks
Klinički značaj Selen je vitalni nutrijent kod životinja, uključujući ljude. Do sada je u ljudskim ćelijama i tkivima uočeno oko 25 različitih selenoproteina koji sadrže selenocistein. Budući da nedostatak selena lišava ćeliju sposobnosti sinteze selenoproteina, smatra se da su mnogi zdravstveni efekti niskog unosa selena uzrokovani nedostatkom jednog ili više specifičnih selenoproteina. Tri selenoproteina, TXNRD1 (TR1), TXNRD2 (TR3) i glutation peroksidaza 4 (GPX4), pokazali su se esencijalnim u eksperimentima s knockoutom miševa. S druge strane, previše selena u ishrani uzrokuje toksične efekte i može dovesti do trovanja selenom. Prag između esencijalnih i toksičnih koncentracija ovog elementa je prilično uzak s faktorom u rasponu od 10 –100.
Mutacije u selenoproteinu N (SELENON, ranije SEPN1) kod ljudi uzrokuju podtip kongenitalne mišićne distrofije poznat kao SELENON-vezana miopatija.
Srodni sistemi Prokarioti sadrže neobične sisteme povezane s tipičnim tRNK-SelAB sistemom. Neki arheoni poput Methanocaldococcus jannaschii nemaju cistein—tRNK ligazu. Umjesto toga, oni vjerovatno proizvode cistil-rRNK, putem seril-tRNK i fosfoseril-tRNK, analogno Sec-tRNA proizvodnom putu kod eukariota i arheja. Neke bakterije sa Sec mašinerijom također imaju nekanonsku tRNK ili tRNK. Prepoznaju ih uobičajena cistein—tRNK ligaza, ali im je potrebna pomoć SelB-a da bi radili. Tip tRNK, također nazvan tRNKReC, može uzrokovati umetanje Cys umjesto Sec na UGA. Ovo bi moglo pomoći bakteriji da se nosi s nedostatkom selena.