Els nitazens són una classe de substàncies químicament definides derivades del compost original nitazè. Els nitazens van ser desenvolupats a la segona meitat de la dècada de 1950 per l'empresa suïssa Ciba AG com a agents analgèsics. Són importants com a agonistes del receptor μ-opioide selectiu i centralment actius. L'alta potència del fentanil (en humans) només és igualada per uns quants nitazens i superada per l'etonitazè i l'isotonitazè. A causa d'efectes secundaris inacceptables, els nitazens mai es van incloure a la farmacopea de la medicina humana o veterinària. Des del 2019, els nitazens altament potents han proliferat com a "nous opioides sintètics" als mercats de narcòtics nord-americans i europeus i, com a tals, s'han convertit en un component àmpliament present en l'⁣epidèmia d'opioides als Estats Units. Les sobredosis d'opioides de nitazè han provocat diversos centenars de morts documentades.

Història A mitjans de la dècada del 1950, el departament de recerca farmacèutica de Ciba AG va descobrir el "baix efecte" analgèsic de l'1-( β -dietilaminoetil)-2-benzilbenzimidazol (desnitazè). La derivatització sistemàtica d'aquest compost original durant les investigacions sobre la relació estructura-activitat va revelar una millora de l'activitat per nitració de la posició 5. Els compostos 4'-metoxilats i etoxilats van assolir potències en la prova de la placa calenta que no s'havien assolit anteriorment. L'etonitazè així descobert és l'opioide nitazè més potent conegut fins ara. El mecanisme d'acció similar a la morfina es va dilucidar a partir de l'antagonitzabilitat de l'analgèsia amb l'al·ilnormorfina. En un assaig clínic humà es van investigar dos nitazens (etonitazè i clonitazè) en 363 pacients i els resultats es van publicar el 1958. Els nitazens destacaven pel seu baix índex terapèutic, cosa que impedeix la seva comercialització com a fàrmacs.

A principis del segle XXI es va marcar l'inici de la propagació dels opioides de nitazè en l'escena de l'abús de drogues. L'isotonitazè va ser el primer membre de la classe de substàncies que es va oferir a la venda a la darknet i es va detectar forensement en morts per sobredosi a Suïssa i Canadà. Els nitazè han alimentat una crisi de drogues al Regne Unit i als Estats Bàltics, i el govern britànic va informar de més de 400 morts per sobredosi a causa de les drogues en el període de 18 mesos fins al gener de 2025.

Estructura Els nitazens són benzimidazols que estan substituïts amb un grup dialquilaminoetil a la posició 1, a la posició 2 amb un grup benzil substituït i sovint a la posició 5, generalment amb un grup nitro però de vegades amb altres substitucions. Els compostos substituïts a la posició 6 són menys eficaços, mentre que els compostos substituïts en 4 o 7 no són analgèsicament actius. Els nitazens analgèsicament actius també solen estar substituïts a la posició para del grup benzil, i només rarament a les posicions orto o meta. A l'enllaçador de metilè, un grup metil o amida és tolerat estereoespecíficament pel receptor diana, i aquest carboni també es pot substituir per CH2CH2, S o NCH3 amb una activitat reduïda, però en alguns casos encara significativa. Els nitazens no estan relacionats estructuralment amb la majoria dels altres opioide, però tenen similitud estructural amb els derivats de benzimidazol del grup orfina, així com amb el viminol i els seus anàlegs.

Anàlisi Des del 2024, hi ha disponible una prova de detecció de nitazens basada en immunoassajos en forma de tires reactives. La mostra del fàrmac s'afegeix a l'aigua i requereix una solubilitat suficient perquè la prova tingui èxit. El límit de detecció de l'isotonitazè, altament potent, es dóna com a 2000-3000 ng/mL. La prova té una aplicabilitat general limitada per a opioides benzimidazòlics no nitazens. Els desnitazens, per exemple, que no estan substituïts a la porció de l'estructura benzo, no es poden provar amb èxit amb aquest mètode. Segons el fabricant, no hi ha reactivitat creuada amb adulterants d'ús freqüent com ara paracetamol, cafeïna, difenhidramina, altres opioides no benzimidazòlics (heroïna, metadona, fentanil) i fàrmacs no opioides comuns (xilazina, MDMA, cocaïna, ketamina).

Farmacologia Metabolisme La metabolització dels nitazens depèn de l'espècie. En humans, les principals vies de degradació són la N -desetilació i, en casos de 4'-èters, l'O -desalquilació. Els compostos 4'-hidroxi s'eliminen més ràpidament a través de l'⁣orina a causa de la major hidrofilicitat i són predominantment detectables a l'orina. És probable que el CYP3A4 o el CYP2C8 estiguin implicats en la N -desetilació. La reducció del grup nitro es produeix extrahepàticament, probablement a través de bacteris de la flora intestinal. Els bioconjugats s'excreten com a diversos O - glucurònids. L'òxid N3 és un metabòlit secundari en humans. Els compostos 4'-hidroxi a l'orina i els compostos N -desetil a la sang serveixen com a biomarcadors forenses.

Referències

Categoria:Opioides Categoria:Benzodiazepines