La gasdermina D (o GSDMD) és una proteïna codificada pel gen GSDMD, ubicat al cromosoma 8 (8q24.3). Forma part de la família de proteïnes de les gasdermines, junt amb la gasdermina A, la gasdermina B, la gasdermina C, la gasdermina E i la gasdermina tipus 59 associada a sordesa autosòmica recessiva (o DFNB59).
La funció de la GSDMD dins la cèl·lula és formar un porus transmembrana que permet tant alliberar citocines (com les interleucines IL-1β i IL-18), com desequilibrar la regulació del pas d’ions i d’aigua. Aquests canvis acaben portant la cèl·lula a patir piroptosi, una forma de mort cel·lular inflamatòria mitjançant la lisi, on actuen també caspases inflamatòries. La piroptosi, i en conseqüència la GSDMD, tenen un paper clau en generar respostes inflamatòries que ajuden el sistema immunitari de l’hoste a defensar-se contra infeccions patogèniques, però quan es desregulen, poden participar en malalties com ara la sèpsia, l'alzheimer, la SIDA, la gota o el càncer.
L’activació de la GSDMD ve mediada per caspases i l’activació d'inflamasomes, tant a causa d’estímuls endògens com d’exògens.
Estructura i funció miniatura|esquerra|Estructura cristal·logràfica de la gasdermina D humana La GSDMD està formada per dues subunitats: la subunitat N-terminal, o p30, de 30kDa, i la subunitat C-terminal, o p20, de 22kDa. Ambdues subunitats estan unides entre elles per un bucle flexible que conté el punt d’activació de la GSDMD.
La forma inactiva de la gasdermina D es troba principalment al citoplasma. En activar-se, la gasdermina D forma un porus transmembrana en la membrana cel·lular mitjançant el qual s'alliberen citocines inflamatòries al torrent sanguini com serien IL-1β i IL-18. Això altera la regulació d'ions i aigua, i acaba per produir una forta inflamació i, conseqüentment, la mort cel·lular per piroptosi. A part de les citocines, també s'alliberen altres senyals químics de perill que porten a una vasodilatació en l'àrea localitzada. També causen altres símptomes de la inflamació, com ara inflor i una alta temperatura en l'àrea afectada.
A més de la piroptosi, s'ha observat que la gasdermina D participa en altres formes de mort cel·lular, incloent apoptosi, necroptosi i NETosi.
Apoptosi Les gasdermines són, en general, considerades reguladors negatius de l’apoptosi, ja que la seva forma activa afavoreix el pas d’apoptosi a piroptosi. No obstant, la piroptosi induïda per gasdermina D, provoca estrès cel·lular en el reticle endoplasmàtic cosa que afavoreix l’apoptosi.
Necroptosi L’activació de la gasdermina D, provoca la formació de porus en la membrana mitocondrial. Això provoca que s’alliberin espècies reactives d'oxigen (ROS) producte del metabolisme mitocondrial al citoplasma. Aquest ROS citoplasmàtic pot acabar activant eventualment la via de necroptosi. Aquesta és una forma de mort cel·lular programada en cas que no es pugui produir l'apoptosi.
NETosi
La gasdermina D forma porus en la membrana nuclear i plasmàtica dels neutròfils. Això provoca l’alliberament de NET, provocant la NETosi. Tot i això, la NETosi també es pot produir per un mecanisme que no depèn de la gasdermina D. Encara s’ha d’acabar de concretar el seu funcionament i el paper que té la gasdermina D en aquest.
En un estudi publicat el 2025, s’ha vist que no totes les cèl·lules amb gasdermina D activada pateixen mort cel·lular. En certes circumstàncies, s’ha observat que es produeix un flux de calci a través dels porus formats per gasdermina D que activa una cascada de senyalització per iniciar la reparació de la membrana cel·lular. El flux de calci recluta el complex de classificació endosomal, que s’encarrega de reparar la membrana danyada per gasdermina D, contrarestant la mort cel·lular per piroptosis i l’alliberació de citocines.
Mecanismes d'acció Activació En la via no canònica En presència de lipopolisacàrids (LPS) en el citosol, les procaspases 4 i 5 s’autoprocessen i es transformen en caspases 4 i 5. En concret, la caspasa 4 activa és un heterotetràmer format per dos heterodímers constituïts per 2 subunitats, p10 i p22.
Tenint en compte la caspasa 4, la seva subunitat p10 s’uneix a la subunitat C terminal de la gasdermina D per fixar el substrat abans de processar-la. L’extrem N-terminal de p10 està unit a una àrea hidrofòbica de la subunitat C terminal. Aquesta àrea evita que es donin els canvis conformacionals en la subunitat N terminal per formar el porus en la membrana cel·lular.
Finalment, la caspasa 4 activa amb la subunitat p10 processa la gasdermina D en el bucle flexible que separa les dues subunitats. Aquest lloc de tall es troba a prop del lloc d’autoprocessament de la caspasa 4. Això demostra que el contacte entre la subunitat C terminal de la gasdermina D amb la caspasa 4 és essencial per fer el tall. Com a resultat, les subunitats N terminal i C terminal se separen i la primera ja pot formar el porus.
En la via canònica En la via canònica, la caspasa 1 és l’encarregada d’activar la gasdermina D. A diferència de la via explicada anteriorment, la procaspasa 1 és activada per l’inflamasoma. miniatura|Activació de la GSDMD Molt similar a l’activació de la gasdermina D en la via no canònica, l'exositi de la caspasa 1, part de l'enzim que no es troba en el centre actiu, s’uneix a una àrea hidrofòbica de la subunitat C terminal de la gasdermina D per reconèixer el substrat abans que el centre actiu de la caspasa s’uneixi al bucle flexible que separa a les dues subunitats de la GSDMD. Finalment, la caspasa tallarà el bucle i se separaran les subunitats C i N terminal de la molècula, activant-la.
En els neutròfils També s’ha vist que la gasdermina D pot ser tallada per serina proteases de neutròfils. Per exemple, l’elastasa, una serina proteasa localitzada en els grànuls dels neutròfils, s’allibera al citosol davant d’una invasió de patògens i talla la gasdermina D perquè la seva forma activa migri a la membrana plasmàtica i formi el porus. Aquesta activació afavoreix la formació de trampes extracel·lulars de neutròfils, unes xarxes de DNA que atrapen als patògens per evitar la dispersió de la patologia i facilitar la seva fagocitosi.
Autoinhibició En el seu estat basal, la proteïna roman inactivada intramolecularment per la unió de les seves dues subunitats principals, el domini C-terminal inhibidor i el N-terminal actiu, mitjançant bucles. La seva interacció bloqueja les superfícies necessàries perquè la gasdermina D pugui unir-se a la membrana i oligomeritzar, duent a terme així la formació dels porus. Per poder passar a l’estat activat, cal l’acció de caspases per alliberar el domini N-terminal perquè pugui exercir la seva funció.
Patologies associades Sèpsia La sèpsia, descrita com una reacció desproporcionada i descontrolada del nostre cos contra una infecció, pot ser causada per un augment anormal de la piroptosi on, gràcies a la gasdermina D, s’alliberen moltes citocines pels porus que es formen generant una enorme resposta inflamatòria sistèmica.
A més, s’ha demostrat que la piroptosi pot actuar en les plaquetes induint la seva mort i l’alliberació de substàncies proinflamatòries. Aquest procés, també regulat per la gasdermina D, afavoreix la formació de trampes extracel·lulars per atrapar neutròfils (NET), que intensifica encara més la inflamació i fa que s’entri en un cicle on la inflamació s’acaba descontrolant i s’augmenta el dany als òrgans empitjorant el pronòstic de la sèpsia.
En alguns estudis s’ha vist que si s’inhibeix la gasdermina D o altres proteïnes que formen part del procés, hi ha una reducció de xoc sèptic i una millora del pronòstic.
Malalties neurodegeneratives La piroptosi mediata per GSDMD té un paper clau també en malalties neurodegeneratives com l’alzheimer o el parkinson. Aquestes malalties presenten una pèrdua progressiva de l’estructura i funció de les cèl·lules neuronals, provocada per una inflamació neuronal crònica.
La malaltia d’Alzheimer està caracteritzada per l’acumulació de plaques β-amiloide i per nusos neurofibril·lars de la proteïna tau hiperfosforilada. La malaltia de Parkinson està caracteritzada per la presència de cossos de Lewy rics en agregats d'α-sinucleïna, per la pèrdua de neurones dopaminèrgiques i per disfunció motora. La piroptosi està involucrada en l’acumulació primerenca de plaques β-amiloide i en la mort de neurones com, per exemple, les dopaminèrgiques, agreujant així el procés d’aquestes malalties.
Estudis fets en ratolins van demostrar que, inhibint components de la via de la piroptosi, es veia un recés en la neurodegeneració, i un estudi del 2024 va identificar variants en la GSDMD de pacients amb Parkinson que no es trobava en persones sanes. Això podria indicar un nou camí terapèutic per les malalties neurodegeneratives fent servir la GSDMD com a diana.
Càncer Molts estudis han demostrat el paper de les gasdermines D, E i B en immunitat antitumoral. En específic, en la gasdermina D, s’ha vist que promou la mort cel·lular tumoral i inhibeix el creixement de les cèl·lules en el càncer d’estómac, colorectal i ovàric. En altres casos, en certs estudis, s’ha vist que l'activació de la piroptosi per mitjans de la via TLR4/NLRP3/Gasdermina D també afavoreix un comportament antitumoral en les cèl·lules no microcítiques de càncer de pulmó i en models de ratolins.
Contràriament, s’ha vist que un augment en l’expressió de gasdermina D promou la proliferació tumoral en el càncer de bufeta urinària. A més, s’ha observat que els refluxos àcids promouen la piroptosi i l’aparició de càncer d’esòfag.
Per tant, la piroptosi induïda per gasdermina D pot tenir efectes tant antitumorals com beneficiosos per a la proliferació d’aquestes cèl·lules.
Referències
Categoria:Proteïnes