miniatura|1=Receptor ligado a canle iónica. 2=Ións. 3=Ligando (como a acetilcolina). Cando os ligandos se unen ao receptor, a porción de canle iónica do receptor ábrese, permitindo o paso de ións a través da membrana celular.

As canles iónicas reguladas por ligando ou canles iónicas dependentes de ligando (en inglés ligand-gated ion channels, LICs, LGIC), tamén chamados comunmente receptores ionotrópicos, son un grupo de proteínas de canle iónica transmembrana cuxa apertura permite que ións como o Na+, K+, Ca2+ e Cl− pasen a través da membrana en resposta á unión dun mensaxeiro químico denominado ligando, como pode ser un neurotransmisor.

Cando unha neurona presináptica é excitada, libera un neurotransmisor contido en vesículas na fenda sináptica. O neurotransmisor únese despois a receptores localizados na neurona postsináptica. Se estes receptores son canles iónicas reguladas por ligando, orixínase un cambio conformacional que abre as canles iónicas, que causa un fluxo de ións a través da membrana celular. Isto, á súa vez, orixina despolarización, no caso dunha resposta de receptor excitador, ou hiperpolarización, no caso dunha resposta inhibidora.

Estas proteínas receptoras están tipicamente compostas de polo menos dous dominios: un dominio transmembrana que comprende o poro iónico, e un dominio extracelular, que inclúe o lugar de unión ao ligando (un sitio de unión alostérico). Esta modularidade permitiu estudar cada parte por separado para atopar a estrutura das proteínas, cristalizando cada dominio separadamente. A función de tales receptores localizados nas sinapses é converter o sinal químico do neurotransmisor liberado pola neurona presináptica directamente e moi rapidamente nun sinal eléctrico postsináptico. Moitas canles reguladas por ligando son moduladas adicionalmente por ligandos alostéricos, por bloqueadores de canles, ións, ou o potencial de membrana. Estas canles son clasificadas en tres superfamilias que carecen de relacións evolutivas: receptores de bucle de cisteína, receptores de glutamato ionotrópicos e canles reguladas por ATP.

Receptores de bucle de cisteína

miniatura|200px|Receptor de acetilcolina nicotínico en estado pechado mostrando os límites da membrana preditos,

Os receptores de bucle cys denomínanse así por un característico bucle formado por unha ponte disulfuro entre dous residuos de cisteína (Cys) no dominio extracelular N-terminal. Forman parte da gran familia das canles iónicas reguladas por ligando pentaméricas, que xeralmente carecen de ponte disulfuro, de aí o seu nome provisional de "receptores pro-bucle". Un sitio de unión de moléculas no dominio de unión ao ligando N-terminal dálles especificidade de receptor para: (1) acetilcolina, (2) serotonina, (3) glicina, (4) glutamato e (5) ácido γ-aminobutírico (GABA) en vertebrados. Os receptores son subdivididos atendendo ao tipo de ión que conducen (aniónico ou catiónico) e clasifícanse en familias definidas polo ligando endóxeno. Son xeralmente pentaméricos e cada subunidade consta de 4 hélices alfa transmembrana que constitúen o dominio transmembrana, e un dominio de unión a ligando extracelular N-terminal de tipo sándwich de folla beta. Algúns conteñen un dominio intracelular como o que se mostra na imaxe.

A canle iónica regulada por ligando prototípica é o receptor de acetilcolina nicotínico. Consta dun pentámero de subunidades proteicas (tipicamente ααβγδ), con dous sitios de unión para a acetilcolina (un na interface de cada subnidade alfa). Cando se une a acetilcolina isto altera a configuración do receptor (enrólanse as hélices T2, o que move os residuos de leucina, que bloquean o poro, fóra da vía da canle) e causa que a constrición do poro de aproximadamente 3 ángstroms se afrouxe alargándose ata uns 8 ángstroms para que os ións poidan pasar ao seu través. Este poro permite que os ións Na+ flúan a favor do gradiente electroquímico cara ao interior da célula. Se están abertos ao mesmo tempo o suficiente número de canles, o fluxo cara ao interior de cargas positivas que portan os ións Na+ despolariza a membrana postsináptica dabondo como para que se inicie un potencial de acción.

Aínda que os organismos unicelulares como as bacterias aparentemente terían pouca necesidade de transmitir un potencial de acción, identificouse un homólogo bacteriano dunha canle regulada por ligando, que, non obstante, se hipotetizou que actúa como quimiorreceptor. Esta variante procariótica nAChR é coñecida como receptor GLIC, pola especie na que foi identificada (en inglés Gloeobacter Ligand-gated Ion Channel, canle iónica regulada por ligando de Gloeobacter).

Estrutura

Os receptores de bucle de cisteína teñen elementos estruturais ben conservados, como un gran dominio extracelular (ECD) que contén unha hélice alfa e 10 febras beta. Despois do ECD hai catro segmentos transmembrana (TMSs) conectados a estruturas en bucle intracelulares e extracelulares. Excepto o bucle TMS 3-4, as súas lonxitudes son de só 7 a 14 residuos. O bucle TMS 3-4 forma a parte máis grande do dominio intracelular (ICD) e mostra a rexión máis variable entre todos estes receptores homólogos. O ICD defínese polo bucle TMS 3-4 xunto co bucle TMS 1-2 que precede ao poro da canle iónica. A cristalización revelou as estruturas dalgúns membros da familia, pero para realizar a cristalización o bucle intracelular é xeralmente substituído por un curto linker presente en receptores de bucle cys procariotas, polo que as súas estruturas non se coñecen. Non obstante, este bucle intracelular parece funcionar na desensibilización, modulación da canle fisiolóxica por substancias farmacolóxicas, e modificacións posttraducionais. Os motivos proteicos importantes para o tráfico de ións están alí e o ICD interacciona con proteínas armazón, o que permite a formación da sinapse inhibidora.

Receptores de bucle de cisteína catiónicos

Tipo Clase Nome da proteína recomendado pola IUPHAR Xene Nomes anteriores Serotonina(5-HT) 5-HT3 5-HT3A5-HT3B5-HT3C5-HT3D5-HT3E 5-HT3A5-HT3B5-HT3C5-HT3D5-HT3E Acetilcolina nicotínico(nAChR) alfa α1α2α3α4α5α6α7α9α10 ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS beta β1β2β3β4 CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1DEFNL3, nAChRB2 gamma γ ACHRG delta δ ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS epsilon ε ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS Canle iónica activada por zinc (ZAC) ZAC ZAC1, L2m LICZ, LICZ1

Receptores de bucle de cisteína aniónicos

Tipo Clase Nome da proteína recomendado pola IUPHAR Xene Nomes anteriores GABAA alfa α1α2α3α4α5α6 EJM, ECA4 beta β1β2β3 ECA5 gamma γ1γ2γ3 CAE2, ECA2, GEFSP3 delta δ epsilon ε pi π theta θ rho ρ1ρ2ρ3 GABAC Glicina(GlyR) alfa α1α2α3α4 STHE beta β

Receptores de glutamato ionotrópicos

Os receptores de glutamato ionotrópicos únense ao neurotransmisor glutamato. Forman tetrámeros nos que cada subunidade consta dun dominio extracelular amino terminal (ATD, que está implicado na ensamblaxe do tetrámero), un dominio de unión a ligando extracelular (LBD, que se une ao glutamato), e un dominio transmembrana (TMD, que forma a canle iónica). O dominio transmembrana de cada subunidade contén tres hélices transmembrana e unha hélice de media membrana cun bucle reentrante. A estrutura da proteína empeza co ATD no N-terminal seguido da primeira metade do LBD, que está interrompida polas hélices 1,2 e 3 do TMD e despois continúa coa metade final do LBD e despois remata coa hélice 4 do TMD no C-terminal. Isto significa que hai tres ligazóns entre o TMD e os dominios extracelulares. Cada subunidade do tetrámero ten un sitio de unión para o glutamato formado polas dúas seccións do LBD tomando unha forma parecida á cuncha dunha ameixa. Só necesitan ser ocupados dous destes sitios no tetrámero para que se abra a canle iónica. O poro está formado principalmente pola media hélice 2 dun modo que lembra unha canle de potasio invertida.

Tipo Clase Nome da proteína recomendado pola IUPHAR Xene Nomes anteriores AMPA GluA GluA1GluA2GluA3GluA4 GLUA1, GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1GLUA2, GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2GLUA3, GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3GLUA4, GluR4, GluRD, GluR-D Kainato GluK GluK1GluK2GluK3GluK4GluK5 GLUK5, GluR5, GluR-5, EAA3GLUK6, GluR6, GluR-6, EAA4GLUK7, GluR7, GluR-7, EAA5GLUK1, KA1, KA-1, EAA1GLUK2, KA2, KA-2, EAA2 NMDA GluN GluN1NRL1ANRL1B GLUN1, NMDA-R1, NR1, GluRξ1 GluN2AGluN2BGluN2CGluN2D GLUN2A, NMDA-R2A, NR2A, GluRε1GLUN2B, NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2GLUN2C, NMDA-R2C, NR2C, GluRε3GLUN2D, NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 GluN3AGluN3B GLUN3A, NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU3B, NMDA-R3B ‘Orfo’ (GluD) GluD1GluD2 GluRδ1GluRδ2

Receptor de AMPA

miniatura|O receptor de AMPA unido a un antagonista do glutamato mostrando o dominio amino terminal transmembrana para a unión do ligando, O receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (tamén coñecido como receptor de AMPA ou receptor de quisqualato) é un receptor transmembrana ionotrópico de tipo non NMDA para o glutamato, que funciona como mediador na transmisión sináptica rápida no sistema nervioso central. O seu nome deriva da súa capacidade de ser activado polo análogo artificial do glutamato AMPA. O primeiro nome que recibiu foi "receptor de quisqualato" que lle deron Watkins e colegas por un agonista natural chamado quisqualato (derivado da planta Quisqualis) e máis tarde déuselle o nome de "receptor de AMPA" polo agonista selectivo desenvolvido por Tage Honore e colegas na Escola Real Danesa de Farmacia de Copenhague. Os AMPAR atópanse en moitas partes do cerebro e son os receptores que se encontran máis comunmente no sistema nervioso. O receptor de AMPA, o tetrámero GluA2 (GluR2), foi a primeira canle iónica receptora de glutamato que se cristalizou. miniatura|Tráfico no receptor de AMPA

Ligandos: Agonistas: Glutamato, AMPA, 5-fluorowillardiina, ácido domoico, ácido quisquálico etc. Antagonistas: CNQX, ácido quinurénico, NBQX, Perampanel, Piracetam etc. Moduladores alostéricos positivos: Aniracetam, Ciclotiazida, CX-516, CX-614 etc. Moduladores alostéricos negativos: Etanol, Perampanel, Talampanel, GYKI-52,466 etc.

Receptores de NMDA

miniatura|Imaxe esquematizada dun NMDAR activado. O receptor de N-metil-D-aspartato (receptor de NMDA) – un tipo de receptor de glutamato ionotrópico – é unha canle iónica regulada por ligando que se abre pola unión simultánea de glutamato e un coagonista que pode ser D-serina ou glicina (non se sabe seguro). O receptor de NMDA está implicado en regular a plasticidade sináptica e a memoria.

O nome de "receptor de NMDA" deriva do ligando N-metil-D-aspartato (NMDA), que actúa como un agonista selectivo nestes receptores. Cando o receptor de NMDA é activado pola unión de dous coagonistas, a canle catiónica abre, permitindo o fluxo de Na+ e Ca2+ ao interior da célula, que, á súa vez, elevan o potencial eléctrico da célula. Así, o receptor de NMDA é un receptor excitativo. Nos potenciais de repouso, a unión de Mg2+ ou Zn2+ no sitio de unión de moléculas extracelular do receptor bloquea o fluxo de ións a través da canle do receptor de NMDA. "Porén, cando as neuronas son despolarizadas, por exemplo, por unha intensa activación de receptores de AMPA postsinápticos colocalizados, o bloqueo dependente de voltaxe por Mg2+ é en parte diminuído, permitindo o influxo a través dos receptores de NMDA activados. O resultante influxo de Ca2+ pode desencadear unha variedade de fervenzas de sinalización intracelular, que poden finalmente cambiar a función neuronal por activación de varias quinases e fosfatases".

Ligandos: Coagonistas endóxenos primarios: glutamato e ou ben D-serina ou ben glicina. Outros agonistas: ácido aminociclopropanecarboxílico; D-cicloserina; L-aspartato; quinolinato etc. Agonistas parciais: ácido N-metil-D-aspártico (NMDA); NRX-1074; 3,5-dibromo-L-fenilalanina, etc. Antagonistas: ketamina, PCP, dextropropoxifeno, cetobemidona, tramadol, ácido quinurénico (endóxenos) etc.

Receptores de GABA