A acuaporina 4 ou AQP4 é unha proteína de canle acuosa de membrana codificada en humanos no xene AQP4 do cromosoma 18. A AQP4 pertence á familia das acuaporinas de proteínas integrais de membrana que conduce auga a través da membrana plasmática. No sistema nervioso central hai un limitado número de acuaporinas, que son: AQP1, 3, 4, 5, 8, 9, e 11, pero unha representación máis exclusiva de AQP1, AQP4 e AQP9 encóntrase no cerebro e medula espiñal. No sistema nervioso central (SNC), a AQP4 é a canle de acuaporina máis común, especificamente localizada nos procesos pediculares de astrocitos perimicrovasculares, glía limitante e epéndima.

A acuaporina 4 foi identificada en 1986. Foi unha das primeiras evidencias da existencia de canles transportadores de auga. O método que utilizou foron experimentos de knockout de xenes. Con esta técnica púidose demostrar o importante papel exercido pola AQP4 enlesións do sistema nervioso central e os desequilibrios de fluídos no cerebro.

Estrutura

A estrutura da acuaporina 4 consiste en seis dominios transmembrana e cinco bucles de conexión que forman a canle. Por cristalografía de raios X, viuse que “cada monómero de AQP4 consta de seis dominios helicoidais que abranguen toda a membrana e dous curtos segmentos helicoidais que rodean un estreito poro acuoso.” Igual que ocorre con outras canles de acuaporina, os monómeros de AQP4 ensámblanse formando tetrámeros. Ademais, a AQP4 ten dúas isoformas estruturais no sistema nervioso central chamadas M1 e M23. Ambas as dúas forman homo- e heterotetrámeros permeables á auga. As isoformas M23 son conxuntos cadrados máis grandes que se encontran nas membranas dos "pés" terminais dos astrocitos se as comparamos coas isoformas M1, que son máis pequenas e máis inestables. Os tetrámeros de acuaporina 4 acumúlanse para transformarse en conxuntos ortogonais de partículas na membrana plasmática das células.

Distribución nas células e tecidos

A acuaporina 4 exprésase abundantemnte no corpo humano, especialmente nos pés terminais dos astrocitos. Ademais, a AQP4 pode localizarse tamén en células epiteliais e moitos órganos, como o ril, intestino, glándulas salivares, órganos sensoriais e músculo esquelético. Nestes casos específicos de expresión epiteliail, a AQP4 está concentrada na membrana basolateral.

Ademais, a AQP4 exerce un papel nas células de soporte dos órganos sensoriais, como a retina, oído interno e epitelio olfactorio. Na retina a AQP4 está moi concentrada onde os procesos das células de Muller teñen unha lámina basal arredor dos vasos sanguíneos e membrana limitante interna e en menor medida nas capas plexiformes externa e interna.

A AQP4 tamén se expresa nos astrocitos e é regulado á alza cando hai unha lesión directa do sistema nervioso central. No SNC a AQP4 pode encontrarse na medula espiñal e funciona alí como a principal canle acuosa. As canles de AQP4 están moi concentradas na barreira hematoencefálica e noutras barreiras para o líquido cefalorraquídeo.

Nos riles a AQP4 exprésase constitutivamente na membrana plasmática basolateral das células principais do conduto colector e proporciona unha vía para a saída de auga desas células.

Función

A función global da acuaporina 4 é posibilitar o transporte rápido de auga e manter o equilibrio homeostático dentro do sistema nervioso central. É a principal proteína de canle acuosa que mantén a homeostase da auga no SNC. Pode estar implicada en diversos procesos fisiolóxicos como a eliminación de residuos (sistema glinfático) e o axuste fino da homeostase do potasio. A entrada e saída de auga no cerebro e medula espiñal é facilitada pola AQP4. Alí, as canles de AQP4 responden pasivamente aos gradientes osmóticos. Ademais, o transporte de auga polo cerebro xoga un papel na migración celular, edema cerebral, metabolismo e homeostase celular.

A AQP4 regula tamén outros sistemas. No oído interno, a súa principal función é proporcionar un equilibrio osmótico nas células epiteliais de soporte do órgano de Corti ao reciclar o K+. Outro dos seus papeis específicos é axudar as moléculas olorosas a unirse aos seus receptores diana e ás proteínas de unión do epitelio olfactorio. Na retina, o papel da AQP-4 é manter a homeostase. É esencial na formación da memoria e na plasticidade sináptica. Outras actividades da acuaporina 4 é a plasticidade sináptica, migración de astrocitos, regulación do volume do espazo extracelular e a homeostase do potasio.

Importancia clínica

A condición coñecida como neuromielite óptica, NMO, é un raro trastorno inflamatorio desmielinizante do SNC que afecta principalmente os nervios ópticos e a medula espiñal. A acuaporina 4 é a diana autoinmune predominante na neuromielite óptica, xa que un autoanticorpo IgG específico para a AQP4, ou NMO-IgG, únese á superficie extracelular da AQP4. Esta unión produce unha apertura do desenvolvemento de terapias dirixidas a diana na NMO. Algunhas das opcións terapéuticas actuais son a inmunosupresión, con corticosteroides e o fármaco inmunusupresor azatioprina, inmunomodulación e intercambio de plasma.

Outra implicación clínica significativa da AQP4 no corpo humano é o seu papel na regulación do líquido cefaloraquídeo nos ventrículos cerebrais. Nos ventrículos do cerebro, a AQP4 pode ser utilizada para eliminar o exceso de líquido cefalorraquídeo en condicións como a hidrocefalia. O tratamento primario para individuos con hidrocefalia é a aplicación de derivacións (shunts) mecánicas nos ventrículos cerebrais para drenar o exceso de fluído. Un maior coñecemento do papel da AQP4 probablemente faría posible modificar o sistema de regulación á alza destas canles para axudar na reabsorción do líquido cefalorraquídeo sen necesidade de utilizar tratamentos fisicamente invasivos.

Investigacións

Segundo os resultados de traballos feitos en modelos animais, a acuaporina 4 pode ter un papel noutras doenzas como o alzhéimer, esclerose lateral amiotrófica, párkinson, esclerose múltiple e epilepsia e parece ter un papel na resposta patolóxica a unha lesión cerebral traumática ou un accidente cerebrovascular.

En modelos de roedores, a AQP4 parece xogar un papel no desenvolvemento e na resolución do edema cerebral que ocorre despois dunha lesión como as lesións cerebrais traumáticas ou os ictus e arredor dos tumores cerebrais. En comparación cos ratos de tipo silvestre, os ratos con dobre knockout mostraban diferentes cursos da enfermidade despois dunha lesión cerebral. Mediuse a redución da presión intracranial, a morte celular, a acumulación de auga, a astrogliose e o volume da lesión. A expresión da acuaporina 4 é dependente do estadio da enfermidade nas lesións cerebrais traumáticas. Nun estadio agudo de lesión cerebral traumática, a falta de acuaporina 4 causa un decrecemento da eliminación do exceso de auga, mentres que para os estadios posteriores da lesión o resultado é a prevención de danos graves e do inchamento.

En pacientes de alzhéimer desenvólvense ás veces placas amiloides nas arterias do cerebro, unha condición denominada anxiopatía amiloide cerebral. En estudos en animais atopouse que a gravidade desta anxiopatía increméntase ou diminúe dependendo da expresión de acuaporina 4. Cando hai unha diminución de AQP4, a gravidade da anxiopatía increméntase e viceversa; non se saben as causas dos cambios nos niveis de expresión da AQP4, nin se isto é parte do proceso da doenza ou un esforzo do cerero por adaptarse. En modelos animais de esclerose lateral amiotrófica, a AQP4 está sobreexpresada no tronco cerebral, córtex e materia gris da medula espiñal, o que ten como resultado o inchamento dos astrocitos; a razón disto non se coñece.

Os os ratos knockout mostran problemas cognitivos; hai unha alteración na adquisición e consolidación da memoria, no recoñecemento espacial e para lembrar onde estaba un obxecto pouco antes de ser movido.

Notas

Véxase tamén Outros artigos Acuaporina

Bibliografía

Ligazóns externas

Categoría:Proteínas integrais de membrana