O regulador autoinmune (ou AIRE, do inglés autoimmune regulator) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene AIRE do cromosoma 21. Este xene ten 13 kb, está situado na posición 21q22.3 e codifica 545 aminoácidos. O AIRE é un factor de transcrición que se expresa na medula do timo. Forma parte do mecanismo de tolerancia central que elimina as células T autorreacctivas que causarían unha enfermidade autoinmune. Expón as células T a proteínas normais e sas de todas as partes do corpo, e as células T que reaccionan a esas proteínas propias son destruídas.
Cada célula T recoñece un antíxeno específico cando unha célula presentadora de antíxenos lla presenta en complexo cunha molécula do complexo maior de histocompatibilidade. Este recoñecemento realízase polo receptor de célula T (TCR) expresado na superficie da célula. Os receptores de células T xéranse pola unión de segmentos xénicos combinados ao chou o que ten como resultado unha poboación enormemente diversa de células T, cada unha coa súa especificidade por un antíxeno. Seguidamente, as células T con receptores que recoñecen as proteínas do propio corpo deben ser eliminadas mentres están aínda no timo. Por medio da acción do AIRE, as células epiteliais timicas medulares (mTEC) expresan as principais proteínas doutras partes do corpo (denominadas "antíxenos restrinxidos a tecidos", TRA) e as células T que responden a esas proteínas son eliminadas por morte celular (apoptose). Así, o AIRE orixina selección negativa de células T que recoñecen o propio. Cando o AIRE é defectuoso, as células T que recoñecen antíxenos normalmente producidas polo corpo poden saír do timo e entrar na circulación. Isto pode ter como resultado unha variedade de enfermidades autoinmunes.
O xene foi descuberto por dous grupos de investigación independentes, os de Aaltonen et al. e Nagamine et al., en 1997, que conseguiron illar e clonar o xene do locus do cromosoma humano 21q22.3. O seu traballo mostrou que as mutacións no xene AIRE eran responsables da patoxénese da síndrome poliglandular autoinmune tipo I. Máis información sobre a proteína Aire de ratos proporcionouna despois Heino et al. en 2000. Atoparon que a proteína Aire se expresa principalmente nas células epiteliais tímicas medulares dos ratos usando inmunohistoquímica.
Función
No timo, o AIRE causa a transcrición dunha ampla selección de xenes específicos de órgano que crean proteínas que xeralmente só se expresan en tecidos periféricos, creando unha "auto-sombra inmunolóxica" no timo. É importante que as células T autorreactivas que se unen fortemente a auto-antíxenos sexan eliminadas no timo (por medio dun proceso de selección negativa), doutro modo poderían posteriormente atoparse e unirse cos seus autoantíxenos correspondentes e iniciar a reacción autoinmune. Así, a expresión de proteínas non locais polo AIRE no timo reduce a ameaza da autoinmunidade promovendo a eliminación de células T autorreactivas que se unen a antíxenos que normalmente non se encontran no timo. Ademais, o AIRE exprésase nunha poboación de células estromáticas localizadas en tecidos linfoides secundarios; porén, estas células parecen expresar un conxunto distinto de antíxenos restrinxidos a tecidos (TRAs) en comparación coas células epiteliais tímicas medulares.
As investigacións en ratos knockout demostraron que o AIRE funciona iniciando a transcrición dun conxunto diverso de autoantíxenos, como a insulina, no timo. Esta expresión despois permite que os timocitos en maduración se fagan tolerantes a órganos periféricos, suprimindo así enfermidades autoinmunes.
O xene AIRE exprésase en moitos outros tecidos tamén. O xene AIRE tamén se expresa no subconxunto 33D1+ de células dendríticas de ratos e humanos.
Estrutura
O AIRE ten unha estrutura multidominio que se une á cromatina e actúa como regulador da transcrición xénica. A constitución do AIRE inclúe un dominio de recrutamento e activación de caspases (CARD), un sinal de localización nuclear (NLS), un dominio SAND, e dous dedos homeodominios de plantas (PHD). O dominio SAND está localizado no medio da cadea de aminoácidos (aá. 180-280) e funciona como mediador da unión do AIRE aos grupos fosfato do ADN. Outro posible papel deste dominio é ancorar o AIRE a proteínas heterólogas. Os dous dominios de dedo PHD ricos en cisteínas no C-terminal do AIRE son PHD1 (aá. 299-340) e PHD2 (aá. 434-475) que están separados por unha rexión de aminoácidos rica en prolina. Estes dominios dedo serven para ler as marcas da cromatina polo grao de metilación na cola da histona H3. Máis especificamente, PHD1 pode recoñecer a non metilación na cola H3 como unha marca epixenética.
miniatura|A proteína AIRE mostrando os dous dedos PHD.
Unha característica integral do AIRE é a súa capacidade de homomerizarse en dímeros e trímeros, o que permite que se una a motivos oligonucleotídicos específicos. Esta propiedade procede da rexión tinguida homoxeneamente (HSR) localizada no N-terminal. Debido á estrutura α-helicoidal de feixe de catro hélices, as rexións tinguidas homoxeneamente son sensibles a cambios conformacionais do xene. As variantes e delecións que afectan este dominio causan unha incapacidade de activar a transcrición de xenes impedindo a formación de oligómeros e pode orixinar a síndrome poliglandular autoinmune tipo 1.
Mecanismo
En vez de unirse a secuencias consenso de promotores de xenes diana, como os factores de transcrición convencionais, o AIRE participa en secuencias coordinadas que realizan os seus complexos multimoleculares. A primeira molécula que se asocia co AIRE que se identificou foi a proteína de unión a CREB (CBP) que está localizada en corpos nucleares e é un coactivador de moitos factores de transcrición. Outras moléculas que se asocian co AIRE son o factor de elongación da transcrición positiva b (P-TEFb) e a proteín quinase activada polo ADN (DNA-PK). A DNA-PK fosforila o AIRE in vitro nas posicións Thr68 e Ser156. Outro asociado é a ADN-topoisomerase (ADN-TOP) IIα. Este encima isomerase funciona sobre a topoloxía do ADN e retira os superenrolamentos positivos e negativos do ADN ao causar roturas transitorias no ADN. Á súa vez, isto causa a relaxación da cromatina local e axuda á iniciación e eventos de post-iniciación da transcrición de xenes. Ao realizar roturas de dobre febra no ADN, a ADN-TOPIIα recruta a DNA-PK e a poli-(ADP-ribosa) polimerase (PARP1), que están implicadas nas roturas do ADN e a reparación por unión de extremos non homólogos.
Patoloxía
O xene AIRE está mutado na rara síndrome autoinmune síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), tamén chamada síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 ou distrofia de poliendocrinopatía-candidíase-ectodérmica (APECED). Diferentes mutacións son máis comúns entre certas poboacións do mundo. As mutacións máis comúns do AIRE ocorren nos exóns 1, 2, 6, 8 e 10. Os exóns 1 e 2 codifican a rexión de tinguidura homoxénea (HSR), o exón 6 codifica o dominio SAND, o exón 8 corresponde o dominio PHD-1, e o exón 10 está localizado na rexión rica en prolina entre os dous dominios dedo PHD. Entre as mutacións coñecidas no AIRE están Arg139X, Arg257X e Leu323SerfsX51.
A alteración do AIRE causa o desenvolvemento dunha serie de posibles enfermidades autoinmunes, as condicións clínicas máis comúns na síndrome son o hipoparatiroidismo, insuficienccia adrenocortical primaria e candidíase mucocutánea crónica.
Un xene knockout do homólogo murino de Aire creou un modelo de rato transxénico que se utiliza para estudar o mecanismo da enfermidade en pacientes humanos.
Interaccións
O regulador autoinmune interacciona coa proteína de unión a CREB.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Inmunotolerancia
Bibliografía
Ligazóns externas
Categoría:Sistema inmunitario Categoría:Inmunoloxía Categoría:Factores de transcrición