miniatura|350px|A implantación é un dos primeiros estadios do desenvolvemento embrionario humano (días 5-9). A implantación, tamén chamada nidificación é o estadio do desenvolvemento embrionario dos mamíferos placentarios, no cal o blastocisto eclosiona, fíxase e adhire e invade a parede do útero da femia. A implantación é o primeiro estadio da xestación, e, cando se realiza con éxito, a femia considérase que está preñada. Un embrión implantado é detectado polo aumento dos niveis de gonadotropina coriónica humana (hCG) nun test de embarazo. O embrión implantado recibe oxíxeno e nutrientes para crecer.
Para que teña lugar a implantación, o útero debe facerse receptivo. A receptividade uterina implica moitas interaccións (crosstalk) entre o embrión e o útero, o que inicia os cambios no endometrio. Este estadio xera unha sincronía que abre unha ventá de implantación que permite unha implantación exitosa dun embrión viable. O sistema endocannabinoide xoga un papel vital nesta sincronía no útero, influíndo na receptividade uterina e na implantación do embrión. O embrión expresa receptores cannabinoides bastante cedo no seu desenvolvemento, que son receptivos á anandamida (AEA) segregada no útero. A anandamida prodúcese a nivel alto antes da implantación e despois é regulada á baixa no momento da implantación. Esta sinalización é importante nas interaccións embrión-útero na regulación da cronoloxía da implantación embrionaria e a receptividade uterina. Para unha correcta implantación cómpre unha concentración adecuada de anandamida que non sexa nin demasiado alta nin demasiado baixa.
Hai unha ampla variación nos tipos de células trofoblasticas e de estruturas da placenta nas diferentes especies de mamíferos. Dos cinco estadios recoñecidos da implantación incluíndo dous estadios de preimplantación que precede á placentación, os primeiros catro son similares nas distintas especies. Os cinco estadios ou etapas son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión. Os dous estadios preimplantación están asociados co embrión preimplantación.
En humanos o proceso de implantación empeza despois do estadio de eclosión, que ten lugar arredor de catro ou cinco días despois da fecundación. Ao final da primeira semana, o blastocisto está fixado superficialmente ao endometrio uterino. Ao final da segunda semana, a implantación está completa.
Estadios da implantación
Recoñécense cinco estadios na implantación dos mamíferos, que comprenden dous estadios preimplantación que preceden á formación da placenta. Son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión. Os primeiros catro estadios son similares nas distintas especies, mais o proceso de invasión é variable. Outra terminoloxía dos tres últimos estadios é: aposición, fixación e invasión, que se poden denominar alternativamente contacto (aposición), adhesión (fixación) e penetración (invasión), e só poden ter lugar durante un marco de tempo limitado coñecido como ventá de implantación, na cal o útero ten a máxima receptividade.
Preimplantación: migración e eclosión miniatura|Diagrama dos estadios de desenvolvemento do blastocisto en humanos ata a implantación
Hai dous estadios de migración implicados na implantación, o primeiro é a migación do cigoto, e o segundo é a migración do trofoblasto. A fecundación do ovocito ten lugar nas ampolas das trompas de Falopio. Os cilios que tapizan o interior das trompas moven o cigoto na súa migración cara ao útero.
Durante esta migración o cigoto sofre varias divisións celulares que crean unha bóla de 16 blastómeros compacta chamada mórula. A mórula entra no útero tres ou catro días despois, e conforme o fai créase no seu interior unha cavidade chamada blastocele, o que a transforma no blastocisto. O blastocisto contén a masa celular interna ou embrioblasto, que seguirá desenvolvéndose ata orixinar o embrión propiamente dito, e unha capa de células externa de trofoblastos que se desenvolverá formando as membranas extraembrionarias (membranas fetais).
O blastocisto aínda segue dentro da cuberta do ovo chamada zona pelúcida, e para que poida implantarse na parede uterina debe saír desta cuberta. Este estadio denomínase eclosión da zona, e cando hai unha disolución suficiente da zona, o blastocisto pode iniciar o estadio de aposición da implantación. Factores líticos da cavidade uterina, así como factores do propio blastocisto son esenciais para a rotura da cuberta do ovo. Os mecanismos só se dan en ovocitos fecundados, xa que se situamos unha célula ovo non fecundada no útero nas mesmas condicións, a zona pelúcida permanece intacta.
Entre os reguladores moleculares coñecidos que promoven a eclosión están predominantemente proteases que son estimuladas por varios factores de crecemento. O blastocisto tamén produce citocinas, tanto proinflamatorias coma antiinflamatorias, que teñen un papel crucial durante a implantación e outros estadios do embarazo. Ambos os tipos de citocinas modulan a actividade das proteases, incluíndo metaloproeinases de matriz (MMPs), activadores do plasminóxeno e catepsinas. Non se sabe se as citocinas implicadas na eclosión son proinflamatorias ou antiinflamatoria, ou cales son as proteases implicadas. Porén, está ben aceptado que as citocinas proinflamatorias son dominantes durante a implantación. As citocinas están tamén presentes no chamado leite uterino, que podería regular o desenvolvemento e función do blastocisto, pero non hai evidencias que apoien a súa intervención na eclosión. O factor inhibidor da leucemia (LIF) é unha citocina proinflamatoria expresada no endometrio durante a fase lútea do ciclo menstrual, cuxa máxima expresión se observa durante a ventá de implantación. O LIF exerce unha importante función na adhesión e invasión.
Na reprodución asistida pode realizarse unha eclosión da zona asistida, na cal a zona pelúcida pode ser perforada artificialmente para facilitar a eclosión.
Aposición Despois da eclosión da zona, a conexión pouco firme máis inicial ou contacto entre o blastocisto e o endometrio denomínase aposición. A aposición faise xeralmente alí onde hai unha pequena cripta no endometrio, e tamén na parte onde houbo unha rotura suficiente da zona pelúcida que permita que o trofoblasto do blastocisto contacte directamente co endometrio que ten debaixo. Finalmente, a masa celular interna (tamén chamada embrioblasto), que está dentro da capa do trofoblasto, alíñase moi preto da decidua. Se a masa celular interna non está aliñada coa decidua na aposición, ten a capacidade de rotar libremente dentro do trofoblasto ata conseguir o aliñamento. A aposición é só unha interacción feble do trofoectodermo co epitelio uterino que é inestable ante estreses mecánicos. A aposición é tamén reversible, polo que é posible un reposicionamento do blastocisto no útero.
Adhesión A adhesión é unha unión moito máis forte co endometrio que a aposición feble anterior.
Os trofoblastos adhírense penetrando no endometrio, con protrusións de células trofoblásticas.
Esta actividade de adhesión faise por medio de microvilosidades que hai no trofoblasto. O trofoblasto ten conexión fibrilares de unión, laminina, coláxeno de tipo IV, e integrinas que axudan neste proceso de adhesión.
A mucina-16 é unha mucina transmembrana expresada na superficie apical do epitelio uterino. Esta mucina impide que o blastocisto se implante nun lugar non axeitado do epitelio. Así, a MUC-16 inhibe a adhesión célula-célula. A súa retirada durante a formación do pinópodo facilita a invasión do trofoblasto in vitro.
A identidade das moléculas no trofoblasto e o epitelio endometrial que funcionan como mediadoras da interacción inicial entre ambos non foi identificada. No entanto, varios grupos de investigadores propuxeron que está implcada a MUC1, un membro da familia da mucina de proteínas glicosiladas. A MUC1 é unha glicoproteína transmembrana expresada na superficie apical das células epiteliais endometriais durante a ventá de implantación en humanos e exprésase diferencialmente en suxeitos fértiles e infértiles durante ese período. A MUC1 mostra restos de carbohidratos no seu dominio extracelular que son ligandos da L-selectina, unha molécula de adhesión celular da superficie das células trofoblásticas. Nun modelo in vitro da implantación obtivéronse evidencias que apoian a hipótese de que a L-selectina é mediadora na aposición dos blastocistos ao epitelio uterino ao interaccionar cos seus ligandos.
Invasión miniatura|Ilustración dun embrión implantado A invasión é o establecemento definitivo do blastocisto no endometrio. As protrusións das células trofoblásticas que se adhiren ao endometrio continúan proliferando e penetrando no endometrio usando as xelatinases A e B. Os trofoblastos invaden o útero intentando chegar ás fontes de sangue materno, para crear os fundamentos do fluxo sanguíneo fetal. Tamén segregan o factor de preimplantación, un pétido que axuda á implantación e á formación da placenta. A medida que estes trofoblastos penetran, fusiónanse cos seus veciños, diferenciándose terminalmente nun tecido multinucleado, un sincitio coñecido como sincitiotrofoblasto. Entre esta capa e o blastocisto encóntrase o citotrofoblasto.
Cando o sincitiotrofoblasto acada a membrana basal baixo as células deciduais, retíraas ou desprázaas para poder invadir mellor o estroma uterino. Esta retirada das células realízase degradando as moléculas de adhesión celular (CAMs) que manteñen unidas as células da decidua, e a matriz extracelular asociada. A degradación conséguese pola secreción de factor de necrose tumoral alfa polo sincitiotrofoblasto, o cal inhibe a expresión das moléculas de adhesión celular e da beta-catenina. A matriz extracellar degrádase pola acción de metaloproteinases como colaxenases, xelatinases e metaloproteinases de matriz e por serina proteases. As colaxenases dixiren os coláxenos de tipo I, II, III, VII e X. Hai dúas formas de xelatinases; unha dixire o coláxeno de tipo IV e outra a xelatina. A matriz extracelular é degradada por serina endopeptidases e metaloproteinases. O sincitiotrofoblasto pode despois invadir o endometrio levando o embrión con el, o cal queda incrustado. Finalmente, o sinciotiotrofoblasto ponse en contacto co sangue materno e forma as vilosidades coriónicas, o que é o comezo da placentación. Despois da invasión, a brecha formada no epitelio uterino pola entrada do blastocisto é selada por un tapón de fibrina. O tapón de fibrina é unha coagulación de sangue con restos celulares.
Trofoblastos extravilosos Os trofoblastos extavilosos son células das vilosidades invasoras que migran ao miometrio do útero materno. Estas células remodelan as arterias espirais para mellorar e asegurar o fluxo sanguíneo materno que chega ao embrión. Hai probas de que este proceso ocorre tamén coas ves uterinas, estabilizándoas para mellorar a drenaxe do sangue fetal e de residuos metabólicos. Tamén se documentou que os trofoblastos que migran a varios tecidos da nai, como o tecido hepático e medula ósea. Debido a isto, os trofoblastos foron implicados nun fenómeno chamado microquimerismo fetomaternal no que as células fetais establecen liñas celulares nos tecidos maternos, que poden pesistir na nai por décadas.
Secrecións Os blastocistos preimplantación poden segregar factores de crecemento, hormonas e proteases similares á tripsina para participaren no proceso de eclosión.
Durante a invasión, o blastocisto segrega factores para multitude de propósitos. Segrega varios factores autócrinos, que actúan sobre el mesmo, estimulándoo a proseguir a invasión do endometrio. A gonadotropina coriónica humana (hCG) funciona como un factor de crecemento autócrino para o blastocisto, mentres que o factor de crecemento similar á insulina 2, estimula a súa invasividade.