MDA5 (proteína asociada á diferenciación do melanoma 5) é un receptor similar a RIG-I do encima helicase de ARN bicatenario que está codificadao en humanos no xene IFIH1 do cromosoma 2. MDA5 forma parte da familia dos receptores similares a RIG-I (RLR), que tamén inclúe a RIG-I e LGP2, e funciona como un receptor de recoñecemento de padrón con capacidade de detectar virus. Pénsase xeralmente que MDA5 recoñece ARN bicatenario (ou dsRNA) duns 2000 nucleótidos de lonxitude; porén, sábese que mentres que MDA5 pode detectar e unirse ao ARN bicatenario citoplasmático, tamén é activado por un complexo de ARN de alto peso molecular composto de ARN monocatenario (ssRNA) e bicatenario (dsRNA). Para moitos virus, as respostas antivirais efectivas mediadas por MDA5 dependen do LGP2 funcionalmente activo. As fervenzas de sinalización en MDA5 inícianse por dominios CARD. Algunhas observacións feitas en células cancerosas mostran que MDA5 tamén interacciona con ARN celular e pode inducir unha resposta autoinflamatoria.
Función
Como receptor de recoñecemento de padrón MDA5 pode detectar ARNs bicatenarios, o ARN xenómico dos virus de ARN bicatenario así como os intermediarios replicativos de virus de ARN de sentido positivo ou negativo. MDA5 tamén interacciona con diversas modificacións químicas do ARN. O ARN mensaxeiro eucariota, por exemplo, está con frecuencia metilado na posición 2′-O do primeiro e segundo nucleótidos detrás da carapucha 5′ (5′-cap). Estas estruturas denomínanse cap1 e cap2 respectivamente. MDA5 pode detectar a ausencia de metilación 2′-O, unirse a ese tipo de ARN e iniciar unha resposta inmune.
Mecanismo O MDA5 activado interacciona coas proteínas de sinalización antiviral mitocondriais (MAVS) por medio dos seus dominios de activación e recrutamento de caspase (CARDs) do N-terminal. As MAVS funcionan despois como un complexo multiproteico para recrutar o inhibidor da subunidade épsilon da quinase do factor nuclear kappa-B (IKKε) xunto coa serina/treonina proteína quinase 1 (TBK1). Isto causa a fosforilación e o tansporte dos factores reguladores do interferón 3 e 7 (IRF3 e IRF7) ao núcleo celular. Unha vez alí, os factores reguladores inducen a tanscrición de xenes do interferón de tipo I IFN-β e IFN-α.
Estrutura MDA5 clasifícase como unha ARN helicase de caixa DExD/H dependente de ATP. Comprende dous dominios CARD localizados no N-terminal, unha rexión bisagra e un dominio helicase que está constituído polos dominios similares a RecA Hel1 e Hel2. Outra rexión bisagra conecta o dominio C-terminal (CTD) que é responsable do recoñecemento e a unión ao ARN. Á parte do suco cargado positivamente que recoñece o ARN, o CTD tamén contén un dominio de unión ao cinc.
As proteínas de caixa DEAD, caracterizados polo motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supostas ARN helicases. Están implicadas en varios procesos celulares nos que se produce a alteración da estrutura secundaria do ARN, como a iniciación da tradución, o empalme nuclear e mitocondrial, e a ensamblaxe do ribosoma e o espliceosoma. Baseándose nos seus padróns de distribución, algúns membros desta familia crese que están implicados na embrioxénese, a espermatoxénese e o crecemento e división celular. Este xene codifica unha proteína de caixa DEAD que é regulada á alza en resposta ao tratamento con interferón-beta (IFN-β) e un composto activador da proteína quinase C chamado mezereína (MEZ). A reprogramación irreversible de melanomas pode conseguirse polo tratamento con ambos os axentes; o tratamento con só un deles soamente consegue a diferenciación reversible.
Importancia clínica As mutacións en IFIH1/MDA5 están asociados coa síndrome de Singleton-Merten e a síndrome de Aicardi-Goutières.
Algúns polimorfismos dun só nucleótido en IFIH1 están asociados cun incremento do risco de ter diabetes tipo 1.
Os anticorpos contra MDA5 están asociados á dermatomiosite amiopática con doenza pulmonar intersticial rapidamente progresiva.
Notas
Véxase tamén Bibliografía
Ligazóns externas
Categoría:Receptores similares a RIG-I Categoría:Receptores intracelulares