A autoinmunidade é o fallo dun organismo en recoñecer os seus constituíntes como partes propias, o cal permite que se produzan respostas inmunitarias contra as propias células e tecidos. As enfermidades que se orixinan como resultado de respostas autoinmunes anormais denomínanse enfermidades autoinmunes. Exemplos importantes son: enfermidade celíaca, diabetes mellitus tipo 1 (insulina dependente), sarcoidose, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, síndrome de Churg-Strauss, tiroidite de Hashimoto, enfermidade de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermidade de Addison, artrite reumatoide e alerxias.
A autoinmunidade non debe confundirse coa aloinmunidade.
Autoinmunidade de baixa intensidade Durante moito tempo pensouse que o sistema inmunitario era totalmente incapaz de recoñecer os antíxenos propios. Xa Paul Ehrlich, a principios do século XX, propuxo o concepto de horror autotóxico, no cal un corpo "normal" non produce unha resposta inmunitaria contra os seus propios tecidos. Así, calquera resposta autoinmune era percibida como anormal e conectábase con algunha enfermidade humana. Despois apareceu a idea de que as respostas autoinmunes eran parte integral do sistema inmunitario, pero que se impedían as enfermidades autoinmunitarias por medio da inmunotolerancia aos antíxenos propios.
A autoinmunidade de alta intensidade ou nivel non é un proceso san e causa enfermidades, pero a autoinmunidade de baixa intensidade pode ser, en realidade, beneficiosa.
A autoinmunidade de baixo nivel podería axudar a recoñecer as células neoplásticas polas célula T CD8+, e así reducir a incidencia dos cancros.
A autoinmunidade pode ter un papel en facilitar unha resposta inmune rápida nas fases iniciais dunha infección cando a dispoñibilidade dos antíxenos alleos limita a resposta (por exemplo, cando hai pouca cantidade de patóxenos). Nun estudo realizado por Stefanova et al. (2002) inxectáronse anticorpos anti-MHC de clase II en ratos que expresaban un só tipo de molécula MHC de clase II (H-2b) para impedir temporalmente a interacción entre as células T CD4+ e o MHC. As células T CD4+ virxes (que nunca antes se encontraron co seu antíxeno) recollidas destes ratos 36 horas despois da administración anti-MHC mostraron unha diminución da resposta ao antíxeno peptídico citocromo c de pomba, como se determinou por fosforilación por Zap-70, proliferación, e produción de interleucina-2. Así, Stefanova et al. demostraron que o recoñecemento de MHC propios (a cal se é moi intensa contribuiría a unha enfermidade autoinmune) mantén a capacidade de resposta das células T CD4+ cando están ausentes antíxenos alleos. Esta autoinmunidade de baixa intensidade sería beneficiosa a longo prazo.
Tolerancia inmunolóxica Os traballos pioneiros de Noel Rose e Ernst Witebsky en Nova York, e de Roitt e Doniach en Londres proporcionaron claras evidencias de que, polo menos para os linfocitos B produtores de anticorpos, enfermidades como a artrite reumatoide e a tirotoxicose están asociadas coa perda da tolerancia inmunolóxica, que é a capacidade do sistema inmunitario dun individuo de ignorar o propio e reaccionar contra o non propio. Cando esta tolerancia non funciona o sistema inmunitario desencadea unha resposta efectiva e específica contra os determinantes propios. A xénese exacta da tolerancia inmunolóxica aínda non se coñece en detalle, pero propuxéronse varias teorías desde mediados do xéculo XX para explicar a súa orixe.
As tres hipóteses máis utilizadas polos inmunólogos son: Teoría da deleción clonal, proposta por Burnet, que di que as células linfoides autorreactivas son destruídas durante o desenvolvemento do sistema inmunitario dun individuo. Frank M. Burnet e Peter B. Medawar foron galardoados co premio Nobel de Medicina de 1960 "polo descubrimento da tolerancia inmunolóxica adquirida". Teoría da anerxia clonal, proposta por Nossal, na cal as células B e T autorreactivas son inactivadas nun individuo normal e non poden amplificar a resposta inmune. Teoría da rede de idiotipos (ou teoría da rede inmunitaria), proposta por Jerne, na que se supón que existe de forma natural unha rede de anticorpos que poden neutralizar anticorpos autorreactivos no corpo.
Ademais están a investigarse intensamente outras dúas treorías: Teoría da ignorancia clonal, de acordo coa cal as células T autorreactivas que non están representadas no timo non son destruídas, maduran e migran á periferia, onde non encontrarán un antíxeno apropiado, aínda que exista no corpo, porque é inaccesible nos tecidos nos que está. En consecuencia, as células B autorreactivas, que escapan á deleción, non poden encontrar o antíxeno ou as células T axudantes específicas e acaban morrendo.Tolerance and Autoimmunity Teoría da poboación supresora ou das células T reguladoras, na cal os linfocitos T reguladores (comunmente células CD4+FoxP3+, entre outras) funcionan impedindo, regulando á baixa, ou limitando as respostas inmunes autoagresivas no sistema inmunitario.
A tolerancia pode dividirse tamén en tolerancia central e tolerancia periférica, dependendo de se os mecanismos mencionados anteriormente actúan nos tecidos linfoides centrais (timo, medula ósea) ou nos periféricos (ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer etc.). As teorías anteriores non son mutuamente excluíntes, e hai moitas evidencias de que estes mecanismos contribúen entre todos a xerar a tolerancia inmunolóxica nos vertebrados.
Unha característica sorprendente das perdas de tolerancia documentadas vistas na autoinmunidade humana espontánea é que está case enteiramente restrinxida ás respostas de anticorpos xeradas polos linfocitos B. A perda de tolerancia polas células T foi extremadamente difícil de demostrar, e onde hai probas dunha resposta anormal de células T non é xeralmente a antíxenos recoñecidos por autoanticorpos. Así, na artrite reumatoide hai autoanticorpos contra o Fc de IgG pero aparentemente non hai unha resposta de células T correspondente. No lupus sistémico hai autoanticorpos contra o ADN, que non poden causar unha resposta de células T, e a limitada evidencia das respostas de células T implican a antíxenos de nucleoproteínas. Na enfermidade celíaca hai autoanticorpos contra a transglutaminase dos tecidos pero a resposta de células T ten lugar contra a proteína allea gliadina. Esta disparidade fortaleceu a idea de que as enfermidades autoinmunes están na maioría dos casos (quizais coa probable excepción de diabetes tipo I) baseadas na perda de tolerancia das células B, a cal utiliza as respostas de células T normais contra antíxenos alleos en diferentes formas anormais.
Inmunodeficiencia e autoinmunidade Hai un gran número de síndromes de inmunodeficiencia que presentan características clínicas e de laboratorio de autoinmunidade. A decrecente capacidade do sistema inmunitario destes pacientes de eliminar as infeccións pode ser responsable neles de causar autoinmunidade por medio dunha activación perpetua do sistema inmunitario.
Un exemplo é a inmunodeficiencia variable común na que se producen múltiples enfermidades autoinmunes, por exemplo, enfermidade inflamatoria intestinal, trombocitopenia autoinmune e enfermidade tiroide autoinmune. A linfohistiocitose hematofagocítica familiar, unha inmunodeficiencia primaria autosómica recesiva, é outro exemplo; nestes pacientes son comúns a pancitopenia, erupcións, linfadenopatía e a hepatosplenomegalia. Pénsase que a causa é a presenza de múltiples infeccións virais non solucionadas debido á falta de perforina. Na agammaglobulinemia ligada ao X, ademais de infeccións crónicas ou recorrentes, tamén se producen moitas enfermidades autoinmunes incluíndo artrite, anemia hemolítica autoinmune, escleroderma e diabetes tipo 1. Na enfermidade granulomatosa crónica (CGD) obsérvanse infeccións fúnxicas e bacterianas rocorrentes e a inflamación crónica do intestino e pulmóns. Esta doenza está causada pola diminución da produción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase (NADPH oxidase) por parte dos neutrófilos. En pacientes con enfermidade granulomatosa de liña media, unha desorde autoinmune que se ve comunmente en pacientes de granulomatose de Wegener e linfomas de células NK/T, detéctanse mutacións nos xenes dos encimas RAG hipomórficas. Os pacientes de síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) tamén presentan eccema, manifestacións autoinmunes, infeccións bacterianas recorrentes e linfoma. Na distrofia ectodérmica-candidiase-poliendrocrinopatía autoinmune (APECED) tamén se observa autoinmunidade e infeccións: manifestacións autoinmunes específicas de órgano (por exemplo, hipoparatiroidismo e insuficiencia adrenocortical) e candidiase mucocutánea crónica. Finalmente, a deficiencia de IgA está tamén ás veces asociada co desenvolvemento de fenómenos autoinmunes e atópicos.
Factores xenéticos Certos individuos son susceptibles xeneticamente de desenvolver enfermidades autoinmunes. Esta susceptibilidade está asociada con múltiples xenes e outros factores de risco. Individuos xeneticamente predispostos non sempre desenvolven enfermidades autoinmunes.
Sospéitase de que hai tres conxuntos de xenes implicados en moitas enfermidades autoinmunes. Estes xenes están relacionados con: Inmunoglobulinas receptor de células T O complexo maior de histocompatibilidade (MHC).
Os dous primeiros, que están implicados no recoñecemento de antíxenos, son inherentemente variables e susceptibles de recombinación. Estas variacións permiten ao sistema inmunitario responder a unha ampla variedade de invasores, pero poden tamén dar lugar a linfocitos capaces de autorreactividade.
Científicos como H. McDevitt, G. Nepom, J. Bell e J. Todd presentaron importantes evidencias que suxiren que certos alotipos de MHC de clase II están moi correlacionadas con enfermidades autoinmunes. O HLA DR2 está moi correlacionada positivamente co lupus eritematoso sistémico, narcolepsia e esclerose múltiple, e correlacionados negativamente coa diabetes mellitus tipo 1. O HLA DR3 está moi correlacionado coa síndrome de Sjögren, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, e diabetes mellitus tipo 1. O HLA DR4 está correlacionado coa xénese de artrite reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, e pemfigo vulgar.
Existen poucas correlacións coas moléculas do MHC de clase I. A máis notable e consistente é a asociación entre o HLA B27 e a espondilite anquilosante. Poden existir correlacións entre polimorfismos nos promotores do MHC de clase II e enfermidades autoinmunes.
Seguen investigándose as contribucións de xenes que están fóra do complexo MHC, en modelos animais da enfermidade (como os amplos estudos xenéticos de Linda Wicker sobre a diabetes nos ratos NODDaniel B. Rainbow, Carolyn Moule, Heather I. Fraser, Jan Clark, Sarah K. Howlett, Oliver Burren, Mikkel Christensen, Val Moody, Charles A. Steward, Javid P. Mohammed, Michael E. Fusakio, Emma L. Masteller, Erik B. Finger, J. P. Houchins, Dieter Naf, Frank Koentgen, William M. Ridgway, John A. Todd, Jeffrey A. Bluestone, Laurence B. Peterson, Jochen Mattner, and Linda S. Wicker. Evidence that Cd101 is an autoimmune diabetes gene in NOD mice. J Immunol. 2011 July 1; 187(1): 325–336. Published online 2011 May 25. doi: 10.4049/jimmunol.1003523PMCID: PMC3128927 ), e en pacientes (análises de ligamento de Brian Kotzin da susceptibilidade ao lupus eritematoso sistémico).
Recentemente, asociouse o PTPN22 con múltiples enfermidades autoinmunes incluíndo a diabetes tipo I, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, enfermidade de Graves, enfermidade de Addison, miastenia gravis, vitilixe, esclerose sistemica, artrite idiopática xuvenil, e artrite psoriásica.
Sexo Proporción femia/macho da incidencia de enfermidades autoinmunes tiroidite de Hashimoto 10/1 enfermidade de Graves 7/1 esclerose múltiple (MS) 2/1 miastenia gravis 2/1 lupus eritematoso sistémico 9/1 artrite reumatoide 5/2 colanxite esclerosante primaria 1/2