Paracetamol ili acetaminofen (u SAD-u) je često korišteni analgetik i antipiretik. On je učinkovita zamjena za aspirin, često se koristi za smanjenje tjelesne temperature, ublažavanje glavobolja i drugih slabijih tegoba i bolova. Međutim, za razliku od aspirina nije dobar antiupalni lijek. Jedan je od osnovnih sastojaka za brojna farmaceutska sredstva koja služe za prehladu i gripu. U kombinaciji s opioidnim analgeticima, paracetamol se može koristiti i za ublažavanje jačih bolova poput postoperativnih bolova te za pružanje palijativne njege kod pacijenata s uznapredovalim rakom. Njegovo analgetičko djelovanje počinje otprilike 11 minuta nakon oralnog uzimanja., a njegovo biološko poluvrijeme eliminacije iznosi od 1 do 4 sata. Iako se paracetamol koristi za ublažavanje upalnih procesa, on općenito nije svrstan u obitelj NSAID jer pokazuje samo vrlo slabe antiupalne aktivnosti.
Iako je općenito siguran za korištenje u preporučenim dozama (od 1 000 mg po dozi do najviše 4 000 mg dnevno za odrasle osobe),Acetaminophen Drugs.com akutno predoziranje paracetamolom može uzrokovati možda smrtonosno oštećenje jetre, a kod rijetkih slučajeva, i normalna doza može učiniti isto; rizik se povećava učestalom i prekomjernom konzumacijom alkohola. Otrovnost paracetamola je najčešći razlog akutnog zatajenja jetre u zapadnim zemljama, i uzrok je najvećeg broja predoziranja lijekovima u SAD-u, Velikoj Britaniji, Australiji i Novom Zelandu.
Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina, nekad popularnog kao analgetik i antipiretik, ali za razliku od fenacetina i njegovih kombinacija, paracetamol se ne smatra kancerogenim u terapeutskim dozama. Pojmovi acetaminofen (koristi se u SAD, Kanadi, Japanu, Južnoj Koreji, Hong Kongu i Iranu) i paracetamol (u ostalim zemljama) su nastali iz kemijskog naziva za ovaj lijek: para-acetilaminofenol i para-acetilaminofenol. U nekim kontekstima, koristi se i kratica kao APAP za acetil-para-aminopfenol.
Medicinska uporaba
Groznica
Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje groznice kod osoba svih uzrasta. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna temperatura veća od 38,5 °C. Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece s groznicom je upitna, a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od ibuprofena. Uloga paracetamola u pedijatrijskoj medicini je izrazito izražajna kao učinkovit analgetik i antipiretik.
Bolovi
Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih s mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive s onima kod aspirina, dok su njegovi antiupalni učinci daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija gastritične kiseline ili se strahuje od produženja krvarenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim kućanstvima. Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom artritisu ali nema učinak na upalu, crvenilo i nateknuće zgloba koji su povezani s artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je učinkovit poput ibuprofena.
U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne ishode kada se paracetamol usporedi s nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). Slučajne nadzirane studije kronične boli prouzrokovane osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.
Efikasnost paracetamola kada se koristi u kombinaciji sa slabim opioidima (poput kodeina) je upitna zbog podataka iz nedavnih studija; zbog male količine podataka koji su dostupni teško je donijeti bilo kakav zaključak. Kombinacijski lijekovi paracetamola i snažnih opioida poput morfina su pokazali da smanjuju korištenu količinu opioida i poboljšavaju analgetski učinak kao i da sputavaju predoziranje opioidima zbog možebitno otrovnog učinka paracetamola. Slučajne nadzirane studije akutne muskuloskeletalne boli kod djece su pokazale da obični tržišni ibuprofen u normalnoj dozi bolje smanjuje bol od standardne doze paracetamola.
Neželjeni učinci
U preporučenim dozama, neželjeni učinci paracetamola su blagi ili ih nema. Za razliku od aspirina, on nema antikoagulacijske osobine (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema s koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice. U usporedbi s ibuprofenom – koji ima neželjene učinke poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova – paracetamol se relativno dobro tolerira s manje popratnih učinaka. Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu, a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre. Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni učinci mogu biti slični kao kod kroničnog alkoholizma ili kao kod pacijenata s oštećenjem jetre.
Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utječe na zatvaranje ductus arteriosus kod fetusa kao što je to slučaj kod NSAID lijekova). Međutim, u studiji objavljenoj u listopadu 2010. godine, povezan je s neplodnošću u odrasloj dobi kod još nerođenih beba. Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje premda su nedavna istraživanja dala određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol. Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan s rizikom od Reyevog sindroma kod djece s virusnim oboljenjima. Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan s povećanom pojavom simptoma astme u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva uporaba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i s povećanom opasnošću od rinokonjunktivitisa i ekcema. Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće utjecali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu The Lancet koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije. Britanska agencija za regulaciju lijekova (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobivenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Ishodi ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece." Kronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja leukemije.
Predoziranje
Hepatotoksičnost paracetamola je daleko najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre u SAD-u kao i u Velikoj Britaniji. Podaci pokazuju da predoziranje paracetamolom može dovesti do brojnih poziva u kontrolne centre za zaštitu od trovanja u SAD, više nego trovanje bilo kojom drugom farmakološkom supstancom. Znaci i simptomi otrovnosti paracetamola mogu isprva biti vrlo blagi ili nikakvi. Netretirano predoziranje može dovesti do zatajenja jetre i smrti u toku nekoliko dana. Tretman takvih slučajeva je usmjeren ka uklanjanju paracetamola iz tijela i zamjenom glutationa. Aktivni ugalj se može koristiti za povećanje adsorpcije paracetamola ako se pacijent javi na tretman u kratkom vremenu nakon predoziranja. Dok protuotrov acetilcistein (poznat i kao N-acetilcisteil ili NAC) djeluje kao prekursor za glutation, on pomaže tijelu da se regenerira u dovoljnoj mjeri da spriječi oštećenje jetre, premda ako dođe do ozbiljnijih oštećenja jetre, nužno je provesti i njenu transplantaciju. Na tržištu postoje i tablete (u UK poznate pod nazivom Paradote) koje kombiniraju paracetamol s protuotrovom (metionin) radi zaštite jetre u slučaju predoziranja.
U lipnju 2009. godine, savjetodavni odbor Američke agencije za nadzor hrane i lijekova (FDA) dao je preporuku da se na uporabu paracetamola izda novo ograničenje unutar SAD-a koje će pomoći ljudima upozoravajući ih na potencijalne otrovne učinke. Najveća doza u bilo koje vrijeme smanjena je s 1000 mg na 650 mg, dok je istodobno zabranjena kombinacija paracetamola i narkotičkih analgetika. Članovi odbora osobito su bili zabrinuti činjenicom da je trenutno najveće ograničenje doze paracetamola pokazalo kako može načiniti promjene u hepatičkoj funkciji. Dana 13. siječnja 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, ograničiti količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325 mg po tableti ili kapsuli i počela tražiti od proizvođača ažurirati oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre. Proizvođači će imati rok od tri godine ograničiti količinu paracetamola na 325 mg po dozi.
U studenom 2011. godine Britanska regulatorna agencija za lijekove i medicinsku njegu također je revidirala doziranje tekućeg paracetamola za djecu.
Klasifikacija
Paracetamol je dio skupine lijekova poznatijih kao "anilin analgetici"; on je jedini takav lijek koji je i danas još uvijek u uporabi. On se ne smatra NSAID jer ne iskazuje antiupalnu aktivnost u značajnijoj mjeri (ali jeste slabi inhibitor ciklooksigenaze). Usprkos tome, paracetamol i lijekovi iz skupine NSAID imaju neke slične farmakološke osobine.
Mehanizam djelovanja
mini|AM404 – metabolit paracetamola mini|Anandamid – endogeni kanabinoid
Do danas, mehanizam djelovanja paracetamola još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da je osnovno djelovanje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX), a nedavna otkrića sugeriraju da je visoko selektivan za ciklooksigenazu-2 (COX-2). Dok su njegove analgetičke i antipiretičke osobine usporedive s onim kod aspirina i drugih NSAID lijekova, njegove periferalne antiupalne osobine i aktivnosti su obično ograničene brojim čimbenicima, jedan od njih je i visoka razina peroksida koji su prisutni u upalnim lezijama. Međutim, u nekim slučajevima, promatrane su i neke periferalne antiupalne aktivnosti koje se mogu usporediti s ostalim NSAID lijekovima. Članak u časopisu Nature Communications koji su objavili znanstvenici iz Londona i Lunda (Švedska) u studenom 2011. godine ukazuje na analgetičke mehanizme paracetamola (acetaminofena), tako što metaboliti acetaminofena poput NAPQI djeluju na TRPA1-receptore u kralježničnoj moždini onemogućiti provođenje signala iz najviših vanjskih slojeva kralježnične moždine što dovodi do neosjetljivosti na bol.
Zbog svoje selektivnosti za COX-2, on ne inhibira u značajnijoj mjeri proizvodnju tromboksana koji podstiče zgrušavanje krvi.
COX obitelj enzima odgovorna je za metabolizam arahidonske kiseline do prostaglandina H2, nestabilne molekule koja se pretvara u brojne proupalne spojeve. Klasični antiupalni preparati poput NSAID lijekova blokiraju ovaj korak. Samo kada je odgovarajuće oksidiran, COX enzim je tada iznimno reaktivan. Paracetamol smanjuje oksidirani oblik COX enzima, onemogućavajući mu da gradi proupalne spojeve.Roberts, L.J. II. & Marrow, J.D. "Analgesic-antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout" u: "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10. izdanje" Hardman, J.G. & Limbird, L.E. Izdanje McGraw Hill, 2001, str.687–731 Ovo dovodi do smanjene količine prostaglandina E2 u središnjem živčanom sustavu i time smanjujući hipotalamsku točku u središtu za reguliranje tjelesne temperature.