Jean-Pierre Changeux (Domont, Franciaország 1936. április 6.–) francia neurobiokémikus, aki számos biológiai területen végzett kutatásaiért vált ismertté, a fehérjék szerkezetétől és működésétől (különösen az alloszterikus fehérjék), az idegrendszer korai kialakulásán át a kognitív funkciókig. Bár a biológiai tudományokban MWC modellje hozta meg számára a hírnevet, a nikotin acetilkolin receptor felismerése és purifikációja, valamint a szinapszis szelekció során történő epigenezis elmélete szintén jelentős tudományos felfedezések. A nem tudományos körökben nevét a mentális és a fizikai agy közötti kapcsolatot tanulmányozó elméletei miatt ismerik. Ahogyan a Conversations on Mind, Matter and Mathematics című könyvében olvasható, erősen támogatja azokat a nézeteket, amelyek szerint az idegrendszer aktív, mintsem reaktív, valamint hogy a környezettel való kölcsönhatás instrukciós tulajdonságok helyett a meglévő belső képzeteket eredményezi.
Életrajz
Franciaországban, Domontban született. 1955-ben kezdte el tanulmányait az École normale supérieure egyetemen, ahol 1957-ben az alapképzésen (Licence), majd 1958-ban a mesterképzésen (Diplome d'Études Supérieure) diplomát szerzett és természettudományból agrégation vizsgát tett. Tudományos karrierje az ENS egyetemen töltött években kezdődött, amikor nyári szakmai gyakorlatra ment Banyuls-sur-Mer-be, ahol egy élősködő új nemzetségét fedezte fel. PhD tanulmányait Jacques Monod és Francois Jacob vezetésével a Pasteur egyetemen folytatta, ahol 1964-ben doktorált. Majd elhagyta Franciaországot, hogy tanulmányait tovább folytassa kezdetben a kaliforniai Berkelyben (1965–66), később New Yorkban a Kolumbia Orvostudományi egyetemen (1967). Majd attaséként visszatért Franciaországba a Jacques Monod által vezetett Molekuláris Biológia tanszékére. 1972-ben kinevezték a Pasteur Egyetem Molekuláris Neurobiológiai tanszék vezetőjének, ahol 1975-ben professzori állást kapott. Ugyanebben az évben a Collège de France Sejtkommunikáció tanszékén is professzornak választották, amelyet egészen 2006-ig töltött be. Changeux több mint 600 tudományos cikk és számos könyv szerzője, amelyeket nemcsak a tudományos köröknek, de a közszférának is írt.
Tudományos sikerek
Tudományos munkássága során végig hű maradt a molekuláris, sejttani és agyi szintek kérdéseihez. Ha egyetlen közös tulajdonságot kellene bennük keresnünk, az a meggyőződés lenne, hogy a kiválasztódás az élettani folyamatok, mintsem az instrukció alapja. Bár egymástól függetlenül vizsgálta a szinteket, az elmúlt évtizedekben az alloszterikus mechanizmusok tanulmányozása során minden kutatása összekapcsolódott, amelyek megalapozták a nikotin receptorok megjelenését a kognitív funkciókban.
Allosztéria
Jaques Monod és Francois Jacaob vezetésével PhD tanulmányai alatt Changeux az enzimek alloszterikus regulációit, vagyis a szubsztrátjaiktól eltérő összetételek hatására bekövetkező aktivitásmódosulásukat vizsgálta.Changeux J.-P. (1961). The feedback control mechanism of biosynthetic L-threonine deaminase by L-isoleucine. Cold Spring Harbor. Symp. Quant. Biol. 26: 313-318. ; Changeux J.-P. (1963). Allosteric Interactions on biosynthetic L-theonine deaminase from E. coli K12. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 28: 497-504 ; Monod J., Changeux J.-P., and Jacob. F. (1963). Allosteric proteins and cellular control systems. J. Mol. Biol. 6: 306-329 Ez a kutatás eredményezte az alloszterikus fehérjék közötti együttes átmenet modelljének megalkotását.Monod J., Wyman J., and Changeux J.-P. (1965). On the nature of allosteric transitions: a plausible model. J. Mol. Biol. 12: 88-118. ; Rubin M.M., Changeux J.-P. (1966). On the nature of allosteric transitions ; implications of non exclusive ligand binding. J. Mol. Biol. 21: 265-274. Az elmélet legfőbb pontjai: 1) a fehérjék különböző szerkezetben képesek működni, a termál egyensúlyban, szabályozók hiányában. Az alloszterikus szabályozók csupán csak megbillentik az egyensúlyt a szerkezetek között, stabilizálva azokat, amelyek esetében a legnagyobb affinitást mutatják, továbbá hogy 2) a szimmetrikus multimer fehérjék mindegyik alegysége létezik ugyanabban a szerkezetben és átmenetben. A kutatásból származó modell a megfigyelt kooperativitásra ad magyarázatot anélkül, hogy folyamatosan változnának a biofizikai paraméterek. Ez a konceptuális szerkezet még mindig a legfőbb modell, amelyet az olyan kooperatív fehérjék működésének megmagyarázásra használnak, mint a hemoglobin.
Disszertációjában Changeux azt állítja, hogy a membránok, különösen a szinapszisok által kibocsátott jelek felismerése és transzmissziója ugyanazokat a mechanizmusokat használhatja, mint az enzimek alloszterikus regulációi. Ezután több mint 40 éven át tartó kutatás következett, amely legfőképpen a nikotin acetilkolin receptorokat vizsgálta. 1967-ben az MWC modellt kétdimenziós receptor ráccsokraChangeux J.-P., Thiéry J.-P., Tung Y., and Kittel C. (1967). On the cooperativity of biological membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 57, 335-341. is alkalmazta (ezt 3 évtizeddel később Dennis BrayBray D, Levin MD, Morton-Firth CJ (1998) Receptor clustering as a cellular mechanism to control sensitivity. Nature, 393: 85-88. is kifejlesztette). Ezután az ötletét elektromos szervek (hasonlóan a harántcsíkolt izomszövethez) posztszinaptikus membránján alkalmazta.Changeux J.-P., Podleski T.R. (1968). On the excitability and cooperativity of electroplax membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 59:944-950 ; Cartaud J., Benedetti E.L., Cohen J.B., Meunier J.C., Changeux J.-P. (1973) Presence of a lattice structure in membrane fragments rich in nicotinic receptor protein from the electric organ of Torpedo marmorata. FEBS Lett. 33: 109-113. Csapata szemléltette a nikotin receptor számos inkonvertibilis állapotának létezését nyugalmi-nyitott és diszenzibilitált állapotban- amellyel különböző affinitásokat mutattak ki olyan ligandok esetében, mint az endogén, agonista acetilkolin.Weber M., David-Pfeuty M.T., Changeux J.-P. (1975). Regulation of binding properties of the nicotinic receptor protein by cholinergic ligands in membrane fragments from Torpedo marmorata. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72: 3443-3447. ; Sugiyama H., Changeux J.-P. (1975). Interconversion between different states of affinity for acetylcholine of the cholinergic receptor protein from Torpedo marmorata. Eur. J. Biochem. 55: 505-515. ; Heidmann T., Changeux J.-P. (1979). Fast kinetic studies on the interaction of a fluorescent agonist with the membrane-bound acetylcholine receptor from T. marmorata. Eur. J. Biochem. 94: 255-279. Az állapotok közötti átmenetek különböző mozgásokat követtek, amelyek a differenciális affinitásokkal magyarázatot adtak a posztszinaptikus potenciál alakjára. A harántcsíkolt izomszövet (vagy elektromos szerv) nikotin receptorának mozgásáról készült teljes modell később készült el, amikor Changeux egy másik allosztéria specialistával, Stuart Edelsteinnel dolgozott együtt, aki évtizedeken át vizsgálta a hemoglobint.Edelstein S., Schaad O., Henry E., Bertrand D. Changeux J.-P. (1996). A kinetic mechanism for nicotinic acetylcholine receptors based on multiple allosteric transitions. Biol. Cybern. 75: 361-379
A Nikotin Receptor Szerkezete 1970-ben Changeux izolálta az angolnák elektromos szerveinek nikotin acetilkolin receptorát, amely az első izolált membrán és gyógyszertani receptor,Changeux J.-P., Kasai M., Huchet M., Meunier J.-C. (1970). Extraction à partir du tissu électrique de gymnote d'une protéine présentant plusieurs propriétés caractéristiques du récepteur physiologique de l'acétylcholine. C. R. Acad. Sci. 270D: 2864-2867. és amit egy kígyóméreg sajátos tulajdonságainak köszönhetően ismert fel.Changeux J.-P., Kasai M., and Lee C.Y. (1970). The use of a snake venom toxin to characterize the cholinergic receptor protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 67: 1241-1247. A receptor izolálását később Ricardo MilediMiledi R., Molinoff P., Potter L.T. (1971). Isolation of the cholinergic receptor protein of Torpedo electric tissue. Nature 229:554-557. is lejegyezte. A csoport által kifejlesztett purifikációs eljárásokOlsen R., Meunier J.C., Changeux J.-P. (1972). Progress in purification of the cholinergic receptor protein from Electrophorus electricus by affinity chromatography. FEBS Lett. 28., 96-100. javulásával arra a következtetésre jutottak, hogy a receptor egy pentamerikus fehérje.Hucho F., Changeux J.-P. (1973). Molecular weight and quaternary structure of the cholinergic receptor protein extracted by detergents from Electrophorus electricus electric tissue. FEBS Lett. 38: 11-15 Ezt a felfedezést Arthur KarlinWeill C.L., McNamee M.G., Karlin A. (1974) Affinity-labeling of purified acetylcholine receptor from Torpedo Californica. Biochem Biophys Res Comm 61: 997-1003. csoportja azonnal megerősítette. Changeux csoportja az első olyan csoportok közé tartozott Shosaku NumaNoda M., Takahashi H., Tanabe T., Toyosato M., Furutani Y., Hirose T., Asai M., Inayama S., Miyata T., Numa S. (1982) Primary structure of alpha-subunit precursor of Torpedo californica acetylcholine receptor deduced from cDNA sequence. Nature 299:793-797 és Stephen HeinemannBallivet M., Patrick J., Lee J., Heinemann S. (1982) Molecular cloning of cDNA coding for the gamma subunit of Torpedo acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 79:4466-4470. csoportja mellett, akik megmagyarázták a receptorDevillers-Thiéry A., Changeux J.-P., Paroutaud P., and Strosberg A.D. (1979). The amino-terminal sequence of the 40.000 molecular weight subunit of the acetylcholine receptor protein from Torpedo marmorata. FEBS Lett. 104: 99-105. ; Devillers-Thiéry A., Giraudat J., Bentaboulet M., Changeux J.-P. (1983). Complete mRNA coding sequence of the acetylcholine binding alpha subunit of Torpedo marmorata acetylcholine receptor: a model for the transmembrane organization of the polypeptide chain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2067-2071. alegységeinek elsődleges szerkezetét.