Az indolamin-2,3-dioxigenáz, röviden IDO hemtartalmú enzim, melyet fiziológiás körülmények közt számos szövet és sejt – például a vékonybél, a tüdő, a női nemi szervek és a méhlepény – expresszál. Emberben az IDO1 gén kódolja. Az IDO a triptofán anyagcseréjében érintett. A kinureninút sebességmeghatározó 1. lépését, a triptofán N-formilkinureninné történő -dependens oxidációját katalizáló 3 enzim egyike, akárcsak a triptofán-2,3-dioxigenáz (TDO). Az IDO az immunitás fontos része, és számos patogén elleni természetes védekezésben szerepet játszik. A gyulladásra válaszolva termelik a sejtek, és immunszupressziót okoz, mivel korlátozza a T-limfocita-funkciót, és immuntolerancia-mechanizmusokat indít el. Több bizonyíték szól amellett, hogy az IDO a tumorfejlődés során is aktiválódik, segítve a rosszindulatú sejtek immunrendszer általi eltávolításának gátlását. Több ráktípusban is kimutattak emelkedett IDO-szintet, például ilyenek az akut mieloid leukémia, a petefészekrák és a vastagbélrák. Az IDO a malignus átalakulás része, és a tumor elleni immunválasz gátlásában fontos, így gátlása a kemoterápia és más immunterápiás protokollok hatását javíthatja. Ezenkívül a gyulladási értónust szingulett oxigént tartalmazó úton keresztül moduláló szerepe mellett is szólnak adatok. Fiziológiás funkció Az indolamin-2,3-dioxigenáz a triptofán kinureninúton keresztül történő katabolizmusának 1., sebességmeghatározó enzimje.
Az IDO fontos fehérje a tolerancia mechanizmusaiban, és fiziológiás funkciói közé tartozik a veszélyes gyulladásos folyamatok gátlása. Az IDO a mikroorganizmusok elleni természetes védelemben is szerepet játszik. Expresszióját az interferon γ indukálja, ami megmagyarázza, miért nő meg szintje gyulladás vagy tumorigenezis esetén. Mivel a triptofán a patogének túléléséhez szükséges, az IDO aktivitása a halálukhoz vezet. A triptofánhiányra érzékeny mikroorganizmusok többek közt a Streptococcus nemzetség baktériumai, valamint a herpesz és a kanyaró vírusai.
Magas IDO-szintű szerv például a méhlepény. Az 1990-es években írták le immunszupresszív működését egerekben a méhlepény triptofán-anyagcseréjének tanulmányozásakor. Így az emlősméhlepény a jelentős triptofánbontás révén gátolja a T-sejt-aktivitást, így immunprivilegizált szövetnek számít. Klinikai jelentőség Az IDO immun-ellenőrzőpont abban az értelemben, hogy az alternatívan aktivált makrofágok és más immunszabályzó sejtek által termelt immunmoduláló enzim. Az IDO szupresszálja a T- és NK-sejteket, Tregeket és mieloid eredetű szupresszorsejteket hoz létre, és segíti az angiogenezist.
E mechanizmusok fontosak a tumorigenezis megértésében. Az IDO 2 fő úton teszi lehetővé a tumorsejteknek az immunitás elkerülését: az egyik a tumor-mikrokörnyezet triptofánhiányán alapul. A másik út a triptofánbontáskor keletkező kinureninszármazékok termelésén alapul, melyek a T- és NK-sejtek számára citotoxikusak. Az IDO magas szintje számos humán tumorsejtvonalban ismert, és a rossz prognózisokkal gyakran összefügg. Megnövekedett IDO-termelésű tumorok például prosztata-, petefészek-, tüdő- és hasnyálmirigy-daganatok, valamint az akut mieloid leukémia. Az IDO-expressziót fiziológiás körülmények közt a BIN1 gén szabályozza, mely a tumor átalakulásakor sérülhet.
Klinikai tanulmányok szerint az IDO-gátlók és a klasszikus kemoterápia vagy sugárterápia kombinációja helyreállíthatja az immunirányítást, és a rezisztens tumorokra terápiás választ adhatnak. Az immunitás elkerülésére használt IDO a kutatás és gyógyszerfejlesztés célpontjában van, továbbá kísérletek folynak arról, hogy használható-e prognózishoz biomarkerként.
Inhibitorai A COX-2-gátlók inhibeálják az indolamin-2,3-dioxigenázt, csökkentve a kinureninszintet és a gyulladásserkentő citokinek aktivitását.
Az 1-metiltriptofán gyenge inhibitora, de lassú szubsztrát is. Az 1-metil-(+)-triptofán (más néven indoximod) különböző ráktípusok ellen klinikai kísérletek alatt állt 2017-ben.IDO Inhibitors Emerging as New Players on Checkpoint Blockade Scene. Aug 2017 Azonban az 1-metiltriptofán rák elleni hatása nemcsak az IDO-inhibíció következménye: 2021-ben Čepcová kimutatták, hogy a TLR–4-utat is befolyásolhatja.
Az epakadosztat (INCB24360), a navoximod (GDC-0919) és a linrodosztat (BMS-986205) erősen gátolják az indolamin-2,3-dioxigenázt, és klinikai kísérletek alatt állnak különböző daganatok ellen. Jegyzetek
Fordítás
További információk
Szerkezeti információk érhetők el a PDBe-KB-n a humán indolamin-2,3-dioxigenázról.