A szincitin-1, más néven enverin az ERVW-1 (humán endogén retrovírus W-burok, 1. tag) gén által kódolt fehérje. Membránfúziós fehérje, melynek funkcióját legjobban a méhlepény fejlődésében írták le. A méhlepény segíti az embrió méhbe ágyazódását és a tápanyagforgalom megjelenését.
A fehérjét kódoló gén endogén retrovirális elem, mely egy ősi retrovírus-fertőzés maradványa, mely a főemlősök csíravonalába integrálódott. Az emberek, emberszerűek és az óvilági majmok közt megtalálható szincitin-1 esetén ez az integrálódás több mint 25 millió évvel ezelőtt történt. A szincitin-1 a Catarrhini kládban expresszált 2 ismert szincitin egyike (a másik a szincitin-2), és a számos, különböző emlősfajokban többször megjelent vírusgenomok egyike.
Az ERVW-1 az ERVWE1-en belül van, mely teljes hosszúságú provírus a 7. kromoszómán a 7q21.2 lokuszon két hosszú terminális ismétlődő szakasz (LTR) közt, melyet az ERVW1 csoportspecifikus antigén és a pol (polimeráz) előz meg, melyek azonban nem kódoló szakaszok nonszenzmutációk miatt.
A szincitin-1 számos neurológiai betegségben – például a sclerosis multiplexben – is érintett mint immunogén. Méhlepényfejlődés A szincitin-1-mediált trofoblasztegyesülés szükséges a megfelelő méhlepényfejlődéshez. A korai méhlepénygát 2 méhlepény-specifikus sejtrétegből áll, a citotrofoblasztból és a szincitiotrofoblasztból. A citotrofoblasztok folyamatosan osztódó nem differenciált sejtek, míg a szincitiotrofoblaszt 1, teljesen differenciált, nem osztódó szincitium. A citotrofoblaszt és a szincitiotrofoblaszt felszínén jelenlévő szincitin-1-expresszió okozza az egyesülést. A szincitiotrofoblaszt az anyai vérkeringés és a fejlődő magzat közti határfelület, mely az alatta lévő bazális membránnal és a magzat endotéliumával együtt alkotja a méhlepénygátat. Ez lehetővé teszi a tápanyagok be- és a felesleges anyag kijutását, de gátolja az anyai immun- és más sejtek és részecskék magzati vérkeringésbe kerülését. A citotrofoblasztok a szincitiotrofoblasztba való egyesüléssel szeneszcenssé válnak. Így a citotrofoblaszt proliferációja a szincitiotrofoblaszt növekedéséhez és fennmaradásához szükséges. A citotrofoblaszt szincitin-1-expressziója a G1/S-átmenetet és a proliferációt segíti, lehetővé téve a citotrofoblaszt folyamatos fennmaradását. A szincitin nevet a szincitium keletkezésében való részvétele miatt kapta. Van egy másik endogén retrovirális fehérje is a méhlepényben egy másik ERV-családból, ez a szincitin-2 (HERV-FRD). Receptor A szincitin-1-receptor a Na-dependens aminosav-transzporter 2 (SLC1A5 vagy ASCT2). E receptor a szincitin-1-et egy nagy virális interferenciacsoportba, az emlősök retrovírus-eredetű D típusú receptorainak csoportjába (RDR) helyezi. A szincitin-1 in vitro interferálhat az RDR interferenciacsoportba tartozó lépnekrózisvírus-fertőzéssel. A szincitin-1 ezenkívül felismerheti az SLC1A4, más néven ASCT1 fehérjét, de ez nem az RDR interferenciacsoport receptora. A szincitin-1 és az ASCT2 mutációs tanulmányai a lehetséges receptorkötő domének és determinánsok ismereteit gyarapították. Egy lehetséges receptorkötő domén található a 117–144. aminosavak közt. E szakasz aminosav-szekvenciája az RDR interferenciacsoport tagjai közt igen állandósult. Az SDGGGX2DX2R motívum minden tagban megvan ebben az állandósult szakaszban, és fontos lehet a receptorkötésben. A szincitin-1-gyel és lépnekrózisvírussal végzett kísérletek alapján e motívum tartalmazhatja az ASCT2-kötő determinánsokat.
Az ASCT1 és ASCT2 legnagyobb ektodoménje, a sejten kívüli 2. kör (ECL2) C-terminális végén 21 aminosavas szakaszt tartalmaz, mely a humán, egér- és hörcsögreceptorok közt hiperváltozó. E régió a legtöbb RDR-interferenciacsoport-tag általi receptorkötés specificitását mutatja. A glikozilációs minta és az aminosav-szekvencia különbségei egyaránt meghatározzák az RDR interferenciacsoport tagjaival való fertőzésre való érzékenységet. Az egér-ASCT1-et expresszáló sejtek csak a szincitin-1-re és egy másik endogén retrovirális burokfehérjére, a bonobó-endogénretrovírusra érzékenyek, míg a humán ASCT1 csak a szincitin-1-hez kötődik. Az ASCT- és RDR-kötés determinánsai azonban nem teljesen ismertek.
Szerkezet A szincitin-1 számos szerkezeti eleme közös az I. osztálybeli retrovírus-glikoproteinekkel, például az egérleukémia-vírus glikoproteinjével és a HIV GP120 és GP41 burok-glikoproteinjével). 1 felszíni (SU) és 1 transzmembrán (TM) egységből áll, melyeket a furin általi bontás helye választ el. A két alegység heterodimert alkot, és valószínűleg a két rész két állandósult ciszteingazdag motívuma közti diszulfidhíd köti össze (SU: CXXC, TM: CX6CC). E heterodimer valószínűleg homotrimert alkot a sejtfelszínen. A szincitin-1 TM része fúziós peptidet és két heptádismétlődést tartalmaz, melyeket az I. osztálybeli retrovírusok glikoproteinjeiben gyakori láncfordulásos szakasz választ el. A szincitin-1 egyszeri áthaladásos membránfehérje hosszú citoplazmatikus farokkal, azonban a citoplazmatikus farok 14 aminosavra csökkentése növeli a fuzogén aktivitást, vagyis C-terminusa valószínűleg a fúziós aktivitást modulálja. Klinikai jelentőség Preeklampszia A preeklampsziára és korlátozott méhbeli növekedésre (IUGR) jellemző hipoxiás állapot összefügg a trofoblasztsejtek abnormális szincitin-1-expressziójával, és a preeklampsziás méhlepényszövet szincitin-1-expressziója kisebb. Az abnormális szincitin-1-expresszió a méhlepénnyel kapcsolatos betegségekben fontos lehet. Neurológiai betegségek Az ERVW-1 a HERV-W család egyik teljesen működőképes burokfehérjét kódoló lokusza. Az ERVW-1 idegszöveti mRNS- és fehérjeexpressziója összefügg a neurodegenerációval és a sclerosis multiplex kialakulásával. A sclerosis multiplex-retrovírus-szerű részecske (MSRV) burokfehérjéje nagymértékben hasonlít az ERVW-1 szincitin-1-ével, és 2009-től az SM patogenezisében fontos részecskeként tanulmányozták. Az MSRV-burokfehérje pontos lokusza ismeretlen
Előzetes bizonyítékok szerint a nem megfelelő ERVW-1-expresszió a neuronokban és gliasejtekben, valamint a HERV-W LTR-mediált hibás sejtfehérje-expresszió a bipoláris zavar és a szkizofrénia patogenezisében is jelentős szerepet játszhat. Daganatok Az urotél sejtes húgyhólyagrákban a szincitin-1-et kódoló szakasz utáni nem transzlált szakasz mutációi növelhetik a szincitin-1 expresszióját a MYB-bel való kölcsönhatás révén.
Jegyzetek
Fordítás
További információk ERVW-1 az Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematologyn