A hexokináz III, más néven hexokináz C enzim, melyet az 5. kromoszómán található HK3 gén kódol. A hexokinázok a glükózt glükóz-6-foszfáttá (G6P) foszforilálják, ami a glükózanyagcsere legtöbb útjának 1. lépése. A hexokináz I-hez és II-höz hasonlóan ezt az enzimet inhibeálja terméke, a G6P. Szerkezet A hexokináz III az emlősökben előforduló 4 homológ hexokinázizoforma egyike. E fehérje tömege 100 kDa, és 2 hasonló 50 kDa tömegű doménből áll N- és C-terminusán. E hasonlóság az 50 kDa tömegű hexokináz (glükokináz, más néven hexokináz IV) létével együtt arra utal, hogy a 100 kDa-os hexokinázok 50 kDa-os prekurzorból származhatnak génduplikációval és tandem ligációval. A hexokináz I-hez hasonlóan csak a C-terminális domén katalitikus, és az N-terminális rendelkezik glükóz- és G6P-kötő hellyel és a megfelelő fehérjeszerkezethez szükséges 32 aminosavas szakasszal. Ezenkívül a katalitikus aktivitás függ a két domén kölcsönhatásával. A hexokináz I-től és II-től eltérően a hexokináz III nem rendelkezik N-terminális mitokondriumkötő szakasszal. Funkció Citoplazmatikus hexokinázként és a cukorkinázcsalád tagjaként a hexokináz III a glükózanyagcsere első, sebességmeghatározó lépését katalizálja, amely a glükóz G6P-vé való ATP-dependens foszforilációja. Fiziológiás mennyiségű G6P szabályozhatja e folyamatot a hexokináz inhibícióval negatív visszacsatolásként, bár a szervetlen foszfát () csökkentheti ennek mértékét. A szervetlen foszfát közvetlenül is szabályozhatja a hexokináz III-at, e kettős szabályzás jobban megfelelhet anabolikus funkcióinak. A glükózt foszforilálásával a hexokináz III a sejtben tartja, így az energia végett való anyagcserébe viszi. A hexokináz I-vel és II-vel összehasonlítva a hexokináz III nagyobb glükózaffinitást mutat, és fiziológiás szinten is köt a szubsztrátjához, bár ezt a sejten belüli ATP csökkentheti. A hexokináz III-at nagy koncentrációban a glükóz inhibeálhatja. A hexokináz III ezenkívül kevésbé érzékeny a G6P általi inhibícióra.
A mitokondriális kapcsolat hiánya ellenére a hexokináz III védi a sejtet az apoptózissal szemben. A hexokináz III túlexpressziója növeli az ATP-szintet, csökkenti a reaktív oxigénszármazékok (ROS) termelését, a mitokondriális membránpotenciál redukcióját, és növeli a mitokondriumtermelést. A hexokináz III a sejttúlélést tehát a ROS-szint irányításával és az energiatermelés növelésével segítheti. Csak a hipoxiáról ismert, hogy – HIF-dependensen – indukálja a hexokináz III-expressziót. Ez a sejt környezetében történő változásokra való metabolikus válaszokban való adaptív szerepre utal.
A HK3-at viszonylag kis mennyiségben a legtöbb szövet expresszálja. Nagyobb mennyiségben a tüdőben, a májban és a vesében található. A sejtekben a hexokináz III citoplazmatikus, és feltehetően a magmembránhoz köt. A hexokináz III a leggyakoribb hexokináz a mieloid sejtekben, különösen granulocitákban. Klinikai jelentőség A hexokináz III-at a malignus pajzsmirigytüsző-csomók túlexpresszálják. A ciklin A-val és a galektin-3-mal együtt a hexokináz III a malignus állapot szűrésére használható biomarker. A hexokináz III ezzel szemben represszált az akut mieloid leukémia (AML) csírasejtjeiben és az akut promielocitás leukémia (APL) esetén. Az SPI1 (PU.1) transzkripciós faktor közvetlenül aktiválja az antiapoptotikus BCL2A1 gént, vagy gátolja a p53 tumorszupresszort, segítve a sejttúlélést, és feltehetően közvetlenül aktiválja a HK3-transzkripciót a neutrofilek differenciálódása során az érett neutrofilek rövid távú túlélését segítve. A hexokináz III-at represszálják AML-ben például a PML–RARA és a CEBPA. Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) terén a funkcionálisdúsítás-elemzés a HK3-at kulcsgénként azonosította, ami alapján a hexokináz III antiapoptotikus funkciója közös a HK1-ével és HK2-ével. Kölcsönhatások A HK3-promoter kölcsönhat a PU.1-gyel, a PML–RARA és a CEBPA.
A hexokináz III kölcsönhat a BIM-mel. Jegyzetek
Fordítás
További információk