A limfotoxin α (LT-α), korábban tumornekrózis-faktor β (TNF-β) immunjelző fehérje (citokin), melyet az LTA gén kódol. Az LT-α-t elsősorban az aktivált limfociták termelik, és különösen nagy mértékben expresszálják egyes T- és B-sejt-típusok. Antiproliferatív aktivitást mutat, és a tumorsejtvonalak sejtszintű bontását okozza. Citotoxikus fehérjeként az LT-α számos fontos szerepet mutat az immunszabályzásban a szekretált formától függően. A tumornekrózisfaktor-főcsalád többi tagjától eltérően az oldékony LT-α-forma csak homotrimerként található meg, míg a sejtfelszíni forma csak heterotrimerként található meg a membránkötött limfotoxin β mellett.

Az LT-α htása jelentős az immunrendszer fenntartásában, beleértve a másodlagos limfoid szervek fejlődését. Az LT-α hiánya zavart okoz a gasztrointesztinális fejlődésben, gátolja a Peyer-plakk-fejlődést, és rendezetlen lépet okoz.

Jelzőmolekulaként az LT-α szabályozza a sejttúlélést, -proliferációt, -differenciálódást és apoptózist. Az LT-α a veleszületett immunrendszert is szabályozza, és jelenléte gátolja a tumornövekedést a tumorsejtvonalak megszüntetésével. Ezzel szemben a szabályozatlan LT-α-expresszió állandóan aktív jelzőutat okoz, irányítatlan sejtnövekedést és tumorkeletkezést okozva. Így kontextustól függően az LT-α gátolhatja vagy segítheti a tumornövekedést. Ezenkívül az LT-α hatásai függnek szervtől, tumorsejttípustól, sejtkörnyezettől, nemtől és az immunválasz idejétől.

Gén A humán LT-α génjét 1985-ben klónozták. A gén a 6. kromoszómán található, a fő hisztokompatibilitási komplexek közé tartozó HLA-A génhez közel. Szerkezet Az LT-α 25 kDa tömegű glikozilált polipeptid 171 aminosavval. Furthermore, human LT-α is 72% identical to mouse LT-α at the protein's primary sequence.

Expressziója erősen indukálható, és szekréciókor oldható homotrimert alkot. Az LT-α az LT-β-val heterotrimert alkothat, amely azt a sejtfelszínhez rögzíti. Az LT-α–LT-β kölcsönhatás membránkötött LT-α1-β2 komplexet eredményez. Funkció A limfotoxin α, a tumornekrózisfaktor-család tagja limfociták termelte citokin. Oldékony homotrimerként (LT-α3) és membránkötött heterotrimerként (LT-α1–β2) expresszálódik az LT-β-val. Az oldékony LT-α3 a TNFR1-hez és TNFR2-höz köt, és az érzékeny célsejtekben apoptózist vagy a növekedés leállását okozhatja, hozzájárulva a tumor- és vírusellenes citotoxicitáshoz, és növelve a gyulladásserkentőcitokin-termelést az NF-κB-jelzőúton. A membránkötött LT-α1–β2 a limfotoxin β-receptorokon keresztül jelez, és alapvető a limfoid organogenezishez, a szekunder limfoid szervek (nyirokszervek, Peyer-plakkok) fenntartásában és a tercier limfoid szervek kialakulásában krónikus gyulladás esetén. A LT-β hiánya a limfociták felszínén csökkenti a LT-α képességét heterotrimer kialakítására, ezzel csökkentve citokinfunkcióját.

A LT-α számos gyulladási, immunstimulációs és antivirális választ mediál a célsejtekben. Érintett továbbá a szekunder limfoid szervek fejlődésében és az apoptózisban. LT-α-knockoutegérben a Peyer-plakkok és nyirokcsomók nem fejlődnek ki, bemutatva a citokin fontosságát az immunológiai fejlődésben.

Citotoxikus fehérjeként a LT-α megszünteti a rakodás sejtvonalakat, aktiválja a jelzőutakat, és gyakorlatilag elöli az átalakult tumorsejteket. Azonban a LT-α-t vagy LT-β-t túlexpresszáló egerekben gyorsabban nőnek és képeznek áttétet a tumorok egyes rákmodellekben. Más tanulmányokban a LT-α-knockoutok is megnőtt tumorigenezist mutatnak, vagyis megfelelő mennyiségben a LT-α védhet a rák ellen. Azonban e tanulmányok teljes LT-α-deficienciájú egereket használtak, ami nem tette lehetővé az oldékony és a membránkötött limfotoxin hatásai megkülönböztetését. LT-α-mediált jelzőút A tumornekrózisfaktor-család tagjaként a LT-α különböző receptorokhoz köt, és aktiválja a NF-κB-utat, segítve a veleszületett immunválasz szabályzását. A limfotoxin β-receptor általi aktiváláshoz a LT-α-nak heterotrimert kell alkotnia 2 LT-β-val (LT-α1–β2) a limfocita membránján. E fehérjekomplex keletkezése lehetővé teszi a célsejtek LT-β-receptoraihoz kötést és a jelzőutak ezutáni aktiválását. Ez a sejt életét különbözőképpen befolyásolhatja, beleértve a sejtproliferációt és az apoptózist. A receptor aktiválása után IKK-α, -β és -γ keletkeznek, növelve az I-κB, az NF-κB egy inhinitorának bontását és az NF-κB1 (p50) és ReIA (p60) termelését. Az NF-κB1 és a ReIA növelik a citokineket és gyulladásindukáló fehérjéket kódoló gének transzkripcióját.

Antikarcinogénként A LT-β-receptorok aktiválása képes indukálni a tumor sejtjeinek halálát és a tumornövekedés gátlását. A sejthalál folyamatát az IFN-γ mediálja, és apoptotikus vagy nekrotikus utakat tartalmazhat. Ismert, hogy a LT-β-receptorok segítik az adhéziós molekulák termelésnövelését, és a limfocitákat aktiválják a tumornövekedés-gátláshoz. Vagyis a LT-α–LT-β-receptor kölcsönhatás növelheti a tumor elleni hatást a tumorsejtek eltávolításával.

Prokarcinogénként Azonban több tanulmány kapcsolatot mutatott ki a LT-α-mediált jelzés és a rákfejlődés közt. A LT-α-jelzés képes a gyulladás segítésére, de hosszú távon ez súlyos sejtkárosodást okozhat, növelve egyes betegségek, például a rák kockázatát. Így a LT-α-jelzőút génjei mutációja segítheti a sejtkommunikációs zavarok és így a rák kialakulását. Egy ilyen mutáció a LT-α1–β2 komplex LT-β-receptorokhoz való kötését – így az alternatív NF-κB-út aktivitását –állandósítja. A konstitutívan aktív NF-κB-út megjelenik mielóma multiplexben és más rákhoz hasonló betegségekben. A LT-β-receptorok eltávolítása gátolja a tumornövekedést és az angiogenezist. Így a limfotoxin és NF-κB-úton való jelzése bemutatja a citokin hatását a tumor fejlődésére és áttétképzésére.

Egy teljesen humanizált anti-LT-α antitest (pateklizumab, MLTA3698A) reagál a LT-α-val és a LT-β-vel. Az ez antitestet érintő klinikai kísérletek még nem történtek meg, de ez antitest alternatív gátló módszer lehet a NF-κB-úttal szemben.

Hatása az emésztőrendszerre Az embrionális fejlődés során a LT-α-jelzés a gasztrointesztinális immunitás kialakulásában aktív szerepet játszik. Ez felel az ottani limfoid szervek, például a Peyer-plakkok fejlődéséért. Ez fontos szerepet játszik az emésztőrendszer immunitásában.

A Peyer-plakkok erősen specializált limfoid szervek az emésztőrendszerben. Tüszőasszociált epitélium veszi körül, és más fehérvérsejtekkel az idegen antigének transzcitózisa révén kommunikál. Emellett könnyítik az IgA-termelő fehérvérsejtek keletkezését, növelve az adaptív immunitás hatékonyságát.

A Peyer-plakk-fejlődés a LT-β-receptor LT-α1–β2 komplexhez való kötéssel való aktiválását igényli. Transzgenikus egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy a LT-α hiánya a Peyer-plakkok hiányát és a nyirokcsomók csökkent IgA-termelését okozza. A legnagyobb mennyiségben termelt immunglobulinként az Ig-A véd a mucosalis patogénekkel szemben a bakteriális növekedés szabályzásával és az antigének adhéziója gátlásával normál körülmények közt. A csökkent IgA-szint gátolja az emésztőrendszer immunszabályzását, és deregulálja az antimikrobiális védelmet, kiemelve a limfotoxinmediált választ az IgA-expresszió fontosságát.

Nevezéktan A Granger és Williams által 1968-ban felfedezett LTα-t eredetileg limfotoxinnak nevezték. Később tumornekrózis-faktor β-ra (TNF-β) nevezték át. Az LT-β és LT-α1–β2 komplex felfedezése miatt azonban a TNF-β nevet elvetették, és a limfotoxinok csoportját 2 osztályra bontották (LT-α, LT-β).

Kölcsönhatások A limfotoxin α kölcsönhat a limfotoxin β-val.

Jegyzetek

Fordítás

Források