A PTEN-indukált kináz 1 (PINK1) mitokondriális szerin–treonin-fehérjekináz, melyet a PINK1 gén kódol.
Feltehetően védi a sejteket a stresszindukált mitokondriális diszfunkciótól. A PINK1-aktivitás a parkin depolarizált mitokondriumokhoz való kötését okozza, amely azok autofágiáját indukálja. A PINK1-et az egészséges mitokondriumok feldolgozzák, és a neuronok differenciálódását okozza. A gén mutációi az autoszomális recesszív korai Parkinson-kór egy formáját okozzák. Szerkezet A PINK1 körüli fehérjeként jön létre, melyet gyakran bont a PARL az A103 és az F104 aminosavak közt körüli fehérjévé. A PINK1 N-terminális mitokondriális lokalizációs szakaszt, feltételezett transzmembrán szakaszt, Ser/Thr-fehérjekináz-domént és C-terminális szabályzószakaszt. A fehérje a külső mitokondriális membránon található, de citoszolban is előfordul. Kísérletek szerint a Ser/Thr-kináz-domén a citoszol felé fordul, lehetséges kölcsönhatási pontot adva a parkinnal.
A PINK1 szerkezete ismert, és mutatja, hogy köt a fehérje az ubikvitin szubsztráthoz, foszforilálva azt. Funkció A PINK1 erős kapcsolatban áll a mitokondriális minőség-ellenőrzéssel a károsodott mitokondriumok azonosítása és meghatározott mitokondriumok bontásra való jelölése (mitofágia) terén. Az egészséges mitokondriumok membránpotenciált tartanak fenn, amelyet felhasználnak a PINK1 belső mitokondriális membránba való szállításához, ahol a PARL lebontja, és eltávolítja a külső membránból. A súlyosan károsodott mitokondriumok nem rendelkeznek elég membránpotenciállal a PINK1 importjához, amely ezért a külső membránon halmozódik fel. A PINK1 ezután aktiválja a parkint a károsodott mitokondriumok bontásra jelölése végett. A PINK1 citoplazmában való jelenléte miatt feltehetően „cserkészként” működik a károsodott mitokondriumok kereséséhez. Neuronokban az egészséges mitokondriumok által kibocsátott feldolgozott PINK1 aktiválja a dendritek elágazásához, a tüskeéréshez és a szinapszisfunkcióhoz szükséges jelzőutakat.
A PINK1 a mitokondriumok minőségét mitokondriális hasadással is irányíthatja. Ekkor több utódmitokondrium keletkezik gyakran egyenlőtlenül elosztott membránpoenciállal. Az egészséges mitokondriumok az alacsony membránpotenciálúaknál gyakrabban egyesülnek. A mitokondriális hasadással való interferencia növeli az oxidált fehérjék mennyiségét, és lassítja a sejtlégzést. PINK1 nélkül a parkin nem tud hatékonyan a károsodott mitokondriumokhoz kerülni, míg a PINK1-túlexpresszió egészséges mitokondriumokra való lokalizációt is lehetővé tesz. Ezenkívül a Drp1 mitokondriális hasadási faktor és a PINK1 mutációi Drosophila-modellekben egyaránt halálosak, azonban a Drp1-túlexpresszió életben tudja tartani a PINK1- vagy parkindeficiens muslicákat, vagyis a Drp1 által indított mitokondriális hasadás a PINK1–parkin-úttal azonos hatást mutat. A mitokondriális hasadás PINK1 általi szabályzása befolyásolja a szinapszisfunkciót.
A mitokondriális hasadás mellett a PINK1 érintett lehet a mitokondriumok mozgásában is. A PINK1 felhalmozódása és a parkin aktiválása a mitokondriumot bontásra jelöli, és a PINK1 célja ennek gyorsítása a mitokondriális mozgás leállításával. A PINK1-túlexpresszió a Miro csendesítéséhez hasonló hatást mutat, mely a mitokondriális mozgással közeli kapcsolatban áll.
A mitokondriális minőség-ellenőrzés egy másik útja a mitokondriális eredetű vezikulumokból következhet. A mitokondriumokban az oxidatív stressz potenciálisan káros anyagokat, például nem megfelelő szerkezetű fehérjéket vagy reaktív oxigénszármazékokat okozhat. A PINK1 könnyíti a mitokondriális eredetű vezikulumok termelését, amelyek el tudják választani a reaktív oxigénszármazékokat, és a lizoszómák felé szállíthatják bontásra.
Klinikai jelentőség A Parkinson-kórt gyakran jellemzi a dopaminerg neuronok elhalása és a nem megfelelő szerkezetű fehérjék és a Lewy-testek felhalmozódása. A PINK1 mutációi e hibás fehérjék felhalmaozódását okozzák muslicák és emberek sejtjeiben egyaránt. A szerin–treonin-kináz-doménben előforduló mutációk több Parkinson-kóros betegben ismertek, ahol a PINK1 nem tud védeni a stressz miatti mitokondriális diszfunkciótól és az apoptózistól. Farmakológiai befolyásolás Kevés beszámoló ismert a PINK1-et aktiváló kis molekulákról és a Parkinson-kór elleni potenciális hasznukról szóló ígéretekről. Az első beszámoló 2013-ban jelent meg, amikor Kevan Shokat és kutatócsapata a UCSF-ből a kinetin nukleobázist a PINK1 aktivátoraként azonosította. Később más kutatók kimutatták, hogy ennek nukleozidszármazéka, a kinetin-ribozid jelentősen aktiválja a PINK1-et sejtekben. Ezenkívül ennek monofoszfát prodrugjai szintén mutattak PINK1-aktiváló képességet. 2017 decemberében a niklozamid féregtelenítő szer erős PINK1-aktivátornak bizonyult sejtkultúrában és neuronokban egyaránt. Another strategy to elevate PINK1 activity involves small molecule-mediated inhibition of PINK1 degradation, which confers protection in toxin and patient-derived models. Jegyzetek
Fordítás
További információk
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on PINK1 Type of Young-Onset Parkinson Disease