A PTEN (az angol phosphatase and tensin homolog, foszfatáz- és tenzinhomológ kifejezésből) a PTEN gén által kódolt fehérje. Nevezik még foszfatidilinozit-3,4,5-triszfoszfát-3-foszfatáznak is. A PTEN tumorszupresszorgén foszfatázhatása révén. A gén mutációi számos daganattal összefüggnek, például glioblasztómával, tüdőrákkal, mellrákkal és prosztatarákkal. A PTEN ortológjai a legtöbb emlősben, ahol teljes genomikai adat érhető el, ismertek.
A PTEN rendelkezik tenzinszerű és a duális specificitású foszfatázokéhoz hasonló katalitikus doménnel. A legtöbb fehérje-tirozinfoszfatázzal ellentétben a PTEN elsősorban foszfoinozitideket defoszforilál. Egészen pontosan a foszfatidilinozit-3,4,5-triszfoszfátot () defoszforilálja foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfáttá (). A csökkent -szint csökkenti az Akt–PKB-jelzőút aktivitását, amely fontos a sejtnövekedésben, -túlélésben és -proliferációban.
Funkció A PTEN elsősorban lipidfoszfatáz, mely a foszfatidilinozit-3,4,5-triszfoszfátot ( vagy ) defoszforilálja a biszfoszfáttá (foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát ( vagy )). A PTEN a 3-foszfát defoszforilálását specifikusan katalizálja a inozitgyűrűjében. Ez inhibeálja az Akt-jelzőutat, mely a sejtnövekedést, -túlélést és -vándorlást szabályozza.
A PTEN kis mértékű fehérjefoszfatáz-aktivitást is mutat, amely tumorszupresszor-szerepéhez alapvető. A PTEN's fehérjefoszfatáz-aktivitása érintett lehet a sejtciklus szabályzásában, amely gátolja a sejtek túl gyors növekedését és osztódását. A PTEN-nek számos fehérjeszubsztrátja ismert, például a IRS1 és a Dishevelled.
A PTEN ezenkívül a DNS-károsodásra való válaszban és annak javításában is érintett, különösewn a kettősszáltörés-javításban és a nukleotideltávolításos javításban. Szerkezet A PTEN magja annak röntgenkrisztallográfia útján meghatározott szerkezete alapján elsősorban 1 foszfatáz- és 1 C2-doménből áll. Előbbi része az aktív hely, mely enzimatikus funkcióját végzi, míg a C2-domén a sejtmembránhoz köt. Így a PTEN a foszfatáz- és C2-doménjével egyaránt köt a membránhoz, az aktív hely így közel van a membránkötött -hoz, amelyet így könnyen defoszforilál.
A PTEN két további doménje, egy fehérje-tirozinfoszfatáz- és egy C2-domén együtt, egy egységként öröklődnek szuperdomént alkotva, nemcsak a PTEN-ben, hanem több más állati, gomba- és növényi fehérjében, például a tenzinekben és az auxilinban.
A PTEN aktív helye 3 körből áll, ezek a TI-kör, a P-kör és a WPD-kör, melyeket a PTPB1 nevezéktana alapján neveztek el. Együtt ezek igen mély és széles zsebet alkotnak, amely lehetővé teszi a nagy szubsztrát befogadását. A PTEN defoszforilációs mechanizmusa feltehetően foszfoenzim köztitermékkel működik, amelyet az aktív helyen lévő 124. ciszteinen megjelenő foszfodiészter-kötés keletkezése követ.
A PTEN kristályszerkezetében nem látható rövid, 10 aminosavas strukturálatlan N-terminális szakasza (6–15. aminosav), amelyet neveznek -kötő doménnek (PBD) vagy -kötő motívumnak (PBM). E szakasz növeli a PTEN affinitását a sejtmembránhoz a -hoz vagy feltehetően bármely anionos lipidhez kötve.
A kristályszerkezetben nem látható továbbá a 353–403. aminosavak közti rendezetlen C-terminális szakasz (CTR). Ez konstitutív foszforiláción megy át különböző helyeken, ami a PTEN különböző képességeit lehetővé teszi, beleértve a lipidmembránokhoz való kötést és a fehérje- és lipidfoszfatázként való működés képességet.
Ezenkívül a PTEN expresszálódhat leucinnal kezdődő PTEN–L-ként is (más néven PTEN–Long vagy PTEN–α) alternatív startkodonnal, mely 173 aminosavat ad hozzá az N-terminushoz. E 173 aminosavas rész szerepe ismeretlen, okozhat PTEN-szekréciót vagy a PTEN mitokondriumokkal való kölcsönhatását. E szakasz feltehetően nagyrészt rendezetlen, bár van bizonyíték, hogy a kezdőmetioninhoz legközelebbi 20 aminosav mutat szerkezetet. Klinikai jelentőség Rák A PTEN az egyik leggyakrabban elvesztett tumorszupresszor humán rákban: a prosztatarákos férfiak akár 70%-ának daganataiban előfordulhat a PTEN gén egy példányának elvesztése a diagnózis idején. Több tanulmány is gyakoribb PTEN-vesztési gyakoriságot mutatott ki a diagnosztikai elemzéseken, például mpMRI-n jobban látható tumoroknál, ami a nagyobb sejtproliferációra és -sűrűségre utal e tumorokban.
A tumorfejlődés során a PTEN enzimatikus hatását gátló mutációi és deléciói megnövelik a sejtproliferációt, és gátolják a sejthalált. Gyakori a PTEN genetikai inaktivációja glioblasztómában, endometriális rákban és prosztatarákban, és expressziója gyakran csökken például tüdő- és mellrákban. Ezenkívül a PTEN mutációi több különböző öröklött rákra okoznak hajlamot. Nem rákos tumorok Tübb mint 70 PTEN-mutáció ismert, amelyek Cowden-szindrómát okoznak. Ezek lehetnek kis számú bázispárban történő változások vagy nagyobb számú bázispár deléciói A legtöbb ilyen mutáció a PTEN gént nem megfelelően vagy akár nem működő fehérjét előállító génné alakítja. A hibás fehérje képtelen a sejtosztódás megállítására vagy a hibás sejtek apoptózisának segítésére, tumornövekedést okozva, különösen a mellben, a pajzsmirigyben és a méhben.
A PTEN gén mutációi több más rendellenességet is okozhatnak, amelyeket a Cowden-szindrómához hasonlóan nem rákos tumorok, hamartomák jellemeznek. Ilyenek például a Bannayan–Riley–Ruvalcaba-szindróma és a Próteusz-szerű szindróma. Az általuk okozott rendellenességek közös neve PTEN-hamartomástumor-szindróma (PHTS). Az értük felelős mutációk a keletkező fehérjét működésképtelenné vagy hiányzóvá tehetik, így a sejt irányítatlanul osztódik, a károsodott sejtek nem halnak el, lehetővé téve tumorok növekedését. Agyi funkció és autizmus A PTEN hibái autizmus spektrumzavart okozhatnak.
A hibás PTEN kölcsönhat egy másik fehérjével, a p53-mal, csökkentve a neuronok energiatermelését. Ez növeli a káros mtDNS-változásokat, és abnormális energiatermelést okoz. PTEN-inszufficiencia esetén annak p53-mal való kölcsönhatása más fehérjékben is hibákat és hiányt okoz, amelyek megtalálhatók voltak tanulási nehézségekkel, például autizmussal élőkben. Az autizmussal és PTEN-mutációval élőkben makrokefáliaa (különösen nagy fejméret) jelentkezhet.
A hibás PTEN-nel élőkben kisagyi léziók (diszpláziás gangliocitóma) vagy Lhermitte–Duclos-kór jelentkezhetnek. Sejtregeneráció A PTEN erős kapcsolata a sejtnövekedés-gátlással hasznos terápiás célpont lehet felnőtt állatokban általában nem regeneráló szövetekben, például a központi idegrendszer neuronjaiban. A PTEN-deléció növeli a neuroregenerációt egerekben. Gyógyszercélpontként PTEN-inhibitorok A biszperoxovanádium-vegyületek idegvédő hatással rendelkezhetnek központi idegrendszeri károsodás után. PTEN is inhibited by sarcopoterium.
A PTEN a MIRN21 onkomir egy célpontja. Sejtvonalak Ismert PTEN-mutációval rendelkező sejtvonalak például: prosztata: LNCaP, PC-3 vese: 786-O glioblasztóma: U87MG mell: MB-MDA-468, BT549 hólyag: J82, UMUC-3 endometrium: MFE-296 Kölcsönhatások A PTEN kölcsönhatásba lép az alábbi fehérjékkel: CSNK2A2, CSNK2A1, MAGI3 MVP, NEDD4, NR3C4, P53, and PTK2. Jegyzetek
Fordítás
További információk
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)
Kutatások kimutatták a PTEN hibájának szerepét az autizmusszerű viselkedésben Dance Your PhD 2017: A Story of Tumor Suppression Deepti Mathur: A PTEN és a rák tánccal elmagyarázva. Egy anyagcsereút glutamint használ egy DNS-részlet létrehozásához. Ezt részben szabályozza a PTEN. Ennek elvesztése ez utat felgyorsítja, rákot okozva. Egy, a PTEN-útra ható gyógyszer elsősorban a ráksejteket öli el. A PDBe-KB-n áttekintés található a PDB-ben a humán PTEN-ről, egy foszfatidilinozit-3,4,5-triszfoszfát-3-foszfatáz és kettős specificitású fehérjefoszfatázról.
Kategória:Onkológia