A Wieland–Miescher-keton egy biciklusos éndion („enedion”). Ezt az optikailag inaktív, racém éndiont a Ciba Geigy svájci gyógyszervállalat két vegyésze, Karl Miescher és Peter Wieland állította először elő, s ezért azt róluk nevezték el.Wieland, P.; Miescher, K. Über die Herstellung mehrkerniger Ketone., Helv. Chim. Acta 1950, 33, 2215. doi:10.1002/hlca.19500330730)
A racém vegyület neve az IUPAC nevezéktan szerint: (±)-8a-metil-3,4,8,8a-tetrahidro-1,6(2H,7H)-naftalindion.
A vegyület nagyon sokoldalú szinthon (szintetikus építő-elem). Eddig több mint 50 természetes szerves anyag, főleg szeszkviterpének, diterpének és szteroidok szintéziséhez használták. Közülük számosnak van rákellenes, baktericid, vírusölő, antineurodegeneratív és immunmodulátor hatása.
A Wieland-Miescher biciklusos keton gyűrűrendszere a szteroidok AB-gyűrűjének felel meg, ezért kiváló kiindulási anyag szteroidok előállítására. Így például sikerrel használták az adrenoszteron szintézisére.Dzierba, C. D.; Zandi, K. S.; Moellers, T.; Shea, K. J. An Ascending Synthesis of Adrenalcorticosteroids. The Total Synthesis of (+)-Adrenosterone. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4711-4712
Az eredeti Wieland–Miescher-keton (5) racém vegyület, amit 2-metil-1,3-ciklohexándion (3) és metil-vinil-keton Robinson annulációjával állítottak elő. Az annulációban keletkezett triketont (4) benzolban pirrolidinnel forralva nyerték a kívánt biciklusos racém éndiont (5).S.Ramachandran and M.S. Newman, Org.Syn., 41, 38 (1961)
A szintézisben először Raney nikkeles katalitikus hidrogénezéssel a rezorcint (1) dihidrorezorcinná (2) alakították, majd annak enolátját metil-jodiddal alkilezve a Robinson annulációhoz szükséges triketont (3) nyertékA. B. Mekler, S. Ramachandran, S. Swaminathan, and Melvin S. Newman Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.743 (1973); Vol. 41, p.56 (1961). Fájl:WielandMiescherKeton.jpg
Az optikailag aktív Wieland–Miescher-ketonhoz vezető enantioszelektív szintézis (S)-(−)-prolin optikailag aktív aminosav katalizátort használ:
Fájl:WielandMiescherHajosParrish.jpg
Ez az aszimmetriás gyűrűzáró reakció 1971-ben jelent meg a szabadalmi irodalomban.Z. G. Hajos, D. R. Parrish, German Patent DE 2102623 (29 July 1971) and USP 3,975,440 (Aug.17, 1976) Example 21 Hajos és Parrish az optikailag aktív Wieland–Miescher-ketonhoz vezető köztiterméket, az optikailag aktív 6,6-biciklusos ketolt (−)-6 is elkülönítette, mert biológiai körülmények között, szobahőmérsékleten, vízmentes dimetilformamid (DMF) oldószerben dolgoztak. A balra forgató vegyület (−)-6 dehidratálása benzolban p-toluolszulfonsavval forralva az optikailag aktív, jobbra forgató éndionhoz (S)-(+)-5 vezet.
Ezt az optikailag aktív (S)-(+)-5 éndiont használta a rák ellenes Taxol nevű négy-gyűrűs vegyület totálszintézisében Danishefsky professzor.Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L. B.; Magee, T. V.; Jung, D. K.; Isaacs, R. C. A.; Bornmann, W. G.; Alaimo, C. A.; Coburn, C. A.; Di Grandi, M. J. "Total synthesis of baccatin III and taxol." J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843–2859. doi:10.1021/ja952692a
A baseli Roche gyógyszervállalat vegyészei a triketon ( 4 ) aszimmetriás gyűrűzárási reakcióját dimetil-szulfoxid (DMSO) oldószerben végezték el az eredeti eljárás nyomán. Miután nem dimetilformamidban, hanem dimetilszulfoxid oldószerben dolgoztak, az optikailag aktív biciklusos ketolt (−)-6 nem különítették el, hanem egyenesen az optikailag aktív biciklusos Wieland–Miescher-ketonhoz (S)-(+)-5 jutottak.1,6(2H, 7H)-Naphthalenedione, 3,4,8,8a-tetrahydro-8a-methyl-, (S)- Paul Buchschacher, A. Fürst, and J. Gutzwiller Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.368 (1990); Vol. 63, p.37 (1985)
A berlini Schering gyógyszervállalat vegyészei, Eder, Sauer és Wiechert nem-biológiai körülmények között dolgozva, a triketont (4 ) 47 mol% prolinnal 1M perklórsavas közegben, acetonitrilben forralva, közvetlenül a fent leírt éndiont (S)-(+)-5 állították elő. A Hajos,Parrish biciklusos ketolokat így természetesen nem tudták elkülöníteni, vagy megfigyelni.New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures Angewandte Chemie International Edition in English Volume 10, Issue 7, Date: July 1971, Pages: 496-497 Ulrich Eder, Gerhard Sauer, Rudolf Wiechert doi:10.1002/anie.197104961
Carlos F. Barbas és munkatársai az optikailag aktív biciklusos éndion (S)-(+)-5 előállítását az eredeti eljárás módosításával egy lépésben hajtották végre, és 49%-os termeléssel 76%-os optikai tisztaságban nyerték az optikailag aktív biciklusos éndiont:A proline-catalyzed asymmetric Robinson annulation reaction Tetrahedron Letters, Volume 41, Issue 36, September 2000, Pages 6951-6954 Tommy Bui and Carlos F. Barbas doi:10.1016/S0040-4039(00)01180-1
Fájl:WielandMiescherBarbas2000.svg
Az optikailag aktív Wieland–Miescher-keton előállítása a Hajos–Parrish reakció,Agami, C.; Levisalles, J.; Puchot, C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 8, 441-442 vagy más néven a Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert-reakció egyik példája.B. List, Tetrahedron 58 (2002) 5573-5590
Hivatkozások
Kategória:Ketonok