La fibrosi cistica (abbreviata spesso come FC, detta anche mucoviscidosi o malattia fibrocistica del pancreas) è una malattia genetica trasmessa con modalità autosomica recessiva, causata da una mutazione nel gene CFTR, il quale codifica per una proteina che funziona come canale per il cloro detta CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La fibrosi cistica è la malattia genetica ereditaria mortale più comune nella popolazione caucasoide.
La sintomatologia, che coinvolge differenti organi interni, è riconducibile all'anomalia nell'escrezione del cloro, normalmente mediata dalla proteina codificata dal gene CFTR. Tale alterazione porta alla secrezione di muco molto denso e viscoso e quindi poco scorrevole. La conseguente ostruzione dei dotti principali provoca i sintomi principali (comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, insufficienza pancreatica, steatorrea, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e infertilità maschile).
Aspetti generali Il gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) è un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7, nella regione sub-cromosomica 7q31.2 e codifica per una proteina di aminoacidi situata sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali. Tale proteina trasporta fisiologicamente gli ioni cloruro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali di vie aeree, pancreas, intestino, ghiandole sudoripare, ghiandole salivari e vasi deferenti.
Gli individui affetti da fibrosi cistica presentano mutazioni sul gene CFTR. Sono state individuate quasi mutazioni nel gene responsabile di questa malattia, delle quali 150 circa sono riconosciute come causa di malattia e solo poche decine sono responsabili della maggior parte dei casi di fibrosi cistica. La più frequente nella popolazione di origine caucasica è una delezione di 3 nucleotidi (CTT), che provoca la perdita dell'aminoacido fenilalanina codificato dal codone 508 (la mutazione è detta "delta F508").
La manifestazione piena della patologia si verifica soltanto negli individui omozigoti (che presentano cioè mutazioni in entrambi gli alleli del gene CFTR). In tali individui l'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali di ioni cloro porta a un conseguente maggior riassorbimento di sodio e acqua (da cui il muco più secco). Negli eterozigoti vi è solo una leggera sintomatologia: questi presentano un bilancio ionico funzionale, ma espellono più difficilmente acqua dalle cellule.
Storia
Si suppone che la fibrosi cistica sia apparsa nel XXXI secolo a.C. circa a causa della migrazione di popoli, delle mutazioni genetiche e delle nuove condizioni di nutrimento. Anche se l'intero spettro clinico della malattia non è stato riconosciuto fino al 1930, alcuni aspetti della patologia erano stati individuati molto prima. In effetti, in uno scritto del XVIII secolo è riportato:
Ciò dimostra l'associazione tra la perdita di sale e la malattia.
Nel XIX secolo, Karl von Rokitansky descrisse un caso di morte fetale con peritonite da meconio, una complicazione di ileo da meconio associato alla fibrosi cistica. L'ileo da meconio è stato descritto nel 1905 da Karl Landsteiner. Nel 1936, Guido Fanconi pubblicò un documento che descriveva una connessione tra la celiachia, la fibrosi cistica del pancreas e le bronchiectasie.
Nel 1938 Dorothy Hansine Andersen pubblicò un articolo, dal titolo: "Fibrosi cistica del pancreas e suo rapporto con la celiachia: uno studio clinico e patologico", sullAmerican Journal of Diseases of Children. Fu la prima a descrivere le caratteristiche della fibrosi cistica del pancreas e a correlarla con le manifestazioni intestinali e polmonari.Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938; 56:344–399 Inoltre, per prima ipotizzò che la fibrosi cistica fosse una malattia recessiva e che fosse possibile utilizzare la sostituzione degli enzimi pancreatici per curare i bambini colpiti. Nel 1952 Paul di Sant'Agnese scoprì anomalie negli elettroliti nel sudore. Un test del sudore è stato sviluppato e migliorato nel corso del decennio successivo.
Nel 1989 Lap-Chee Tsui ha guidato un team di ricercatori presso l'Hospital for Sick Children di Toronto, che ha portato alla scoperta del gene responsabile della malattia. La fibrosi cistica rappresenta la prima patologia genetica chiarita rigorosamente dal processo di genetica inversa.
Epidemiologia
Mutazione Frequenzanel mondo ΔF508 66%–70% G542X 2,4% G551D 1,6% N1303K 1,3% W1282X 1,2% Tutti gli altri 27,5%
La fibrosi cistica è la più comune malattia autosomica recessiva tra le persone di etnia caucasica. Negli Stati Uniti, circa persone ne sono affette. La maggior parte dei casi viene diagnosticata a partire dai sei mesi di età. In Canada, vi sono circa persone affette da fibrosi cistica. Circa 1 persona su 25 di discendenza europea e una su 30 degli americani caucasiciCystic Fibrosis Foundation – Genetic Carrier Testing Updated 07/09/07 è un portatore di una mutazione che causa la fibrosi cistica. Anche se la condizione è meno comune in questi gruppi, circa 1 su 46 ispanici, 1 su 65 africani e 1 su 90 asiatici hanno almeno un allele del gene CFTR mutato. L'Irlanda presenta la più alta incidenza al mondo di fibrosi cistica: 1 su individui.
Anche se è una malattia rara, la fibrosi cistica è classificata come una delle malattie genetiche più frequenti in grado di accorciare la vita. È più comune tra le nazioni del mondo occidentale. Un'eccezione è la Finlandia, dove si riscontra solamente una su 80 persone portatori di una mutazione della condizione. Negli Stati Uniti, 1 su bambini nascono con la fibrosi cistica. Sempre negli Stati Uniti, nel 1997, circa 1 su bambini caucasici è nato con la malattia. Al contrario, solo 1 su bambini afro-americani soffriva di tale condizione, negli americani asiatici il tasso era ancora più basso: 1 su . In Italia, circa una persona su 30 è portatore sano di questa malattia.
La fibrosi cistica si riscontra nei maschi e nelle femmine allo stesso modo. Per ragioni non ancora chiare, i dati hanno dimostrato che i maschi tendono ad avere una speranza di vita più lunga rispetto alle femmine, tuttavia studi recenti suggeriscono che questo divario non esiste più, probabilmente ciò è dovuto al miglioramento dei servizi sanitari, mentre un recente studio irlandese ha individuato un legame tra l'ormone femminile estrogeno e peggiori condizioni della malattia.
La distribuzione degli alleli della fibrosi cistica varia tra le popolazioni. La frequenza di portatori ΔF508 è stata stimata in 1:200 nel Nord della Svezia, in 1:143 in Lituania e 1:38 in Danimarca. ΔF508 si verifica in Finlandia, ma è un allele in minoranza. La fibrosi cistica si verifica in solo venti famiglie finlandesi.
Eziologia
La fibrosi cistica è causata da una mutazione nel gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). La mutazione più comune, ΔF508, è una delezione (Δ significante soppressione) di tre nucleotidi che si traduce in una perdita di fenilalanina nella posizione 508a della proteina. Questa mutazione si riscontra nei due terzi (66-70%) di tutti i casi mondiali di fibrosi cistica e il 90% dei casi negli Stati Uniti. Tuttavia, vi sono più di ulteriori mutazioni che possono condurre alla malattia. Anche se la maggior parte delle persone hanno due copie (alleli) del gene CFTR, una sola è necessaria per evitare la condizione. La fibrosi cistica si sviluppa quando non vi è alcun allele in grado di produrre una proteina CFTR funzionale. Così la fibrosi cistica è considerata una malattia autosomica recessiva.
Il gene CFTR si trova al locus q31.2 del cromosoma 7, è composto da paia di basi e crea una proteina che è lunga aminoacidi. In particolare, la posizione è posta tra le e le paia di basi sul braccio lungo del cromosoma 7, regione 3, banda 1, sottobanda 2, rappresentato come 7q31.2. Strutturalmente, il gene CFTR è un tipo di gene noto come gene ABC. Il prodotto di questo gene è un canale di ione cloruro importante nella produzione di sudore, dei succhi digestivi e dell'espettorato.
Genotipo e fenotipo
Vi è una certa correlazione tra la mutazione (genotipo) e le manifestazioni cliniche della malattia (fenotipo). La grande variabilità delle manifestazioni e la gravità della malattia sono legate alle molteplici mutazioni nel gene CFTR.
La penetranza è di solito del 100% degli omozigoti con mutazioni gravi, ma la gravità della malattia è variabile con forme più lievi, senza insufficienza pancreatica o con moderata insufficienza respiratoria.
L'omozigosi ΔF508/ΔF508 è associata con la forma classica della malattia, con un aumento degli elettroliti nel sudore, insufficienza pancreatica e polmonare spesso di forma grave. Alcune mutazioni causano la compromissione di più funzionalità e altri studi epidemiologici mostrano popolazioni differenti con differenti mutazioni, così che le mutazioni ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, KBC-10 ΔF508/3849 → T e G-5 ΔF508/2789 → A hanno un tasso di mortalità inferiore all'omozigosi F508. Le mutazioni ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, F508 / 3849 10 KBC → T, G-5 ΔF508/2789 → A ΔF508/A455E hanno manifestazioni fenotipiche minori.
Genotipi esistenti: Coppia di mutazioni Frequenza ΔF508 - ΔF508 (omozigosi) 50% ΔF508 - altre mutazioni (eterozigosi) 40% Altre mutazioni - altre mutazioni 10%
Segni e sintomi
I segni distintivi della fibrosi cistica sono pelle salata, scarsa crescita e scarso aumento di peso nonostante una normale assunzione di cibo, accumulo di muco denso e appiccicoso, infezioni polmonari frequenti e tosse o mancanza di respiro. I maschi possono non essere fertili a causa dell'assenza congenita dei vasi deferenti. I sintomi spesso compaiono durante l'infanzia, come l'ostruzione intestinale a causa di ileo patologico da meconio nei neonati.
Quando i bambini crescono, vi sono complicanze nel rilascio del muco negli alveoli. Le cellule ciliate epiteliali del paziente hanno una proteina mutata che porta alla produzione di muco anormalmente viscoso. La scarsa crescita nei bambini si presenta tipicamente come l'incapacità di aumentare di peso o di altezza rispetto ai loro coetanei. Spesso la condizione non viene diagnosticata fino a quando non si cercano le cause di questa scarsa crescita. Le cause della mancata crescita sono multifattoriali e comprendono l'infezione polmonare cronica, il cattivo assorbimento delle sostanze nutrienti attraverso il tratto gastrointestinale e l'aumento della domanda metabolica a causa dello stato cronico di malattia.
In rari casi, la fibrosi cistica può manifestarsi come un disturbo della coagulazione del sangue. I bambini piccoli sono particolarmente sensibili ai disturbi da malassorbimento di vitamina K perché solo una piccola quantità di questa vitamina attraversa la placenta, lasciando il bambino con riserve molto basse. Poiché i fattori II, VII, IX e X (fattori di coagulazione) sono vitamina K-dipendenti, bassi livelli di essa possono causare problemi.Reaves J, Wallace G. Unexplained bruising: weighing the pros and cons of possible causes. Consultant for Pediatricians. 2010;9:201–202.
Polmoni e seni paranasali
La patologia polmonare è la conseguenza dell'ostruzione delle vie aeree causata dall'accumulo di muco, dalla riduzione della clearance mucociliare e dall'infiammazione. L'infiammazione e l'infezione causano lesioni e cambiamenti strutturali per i polmoni, portando a una varietà di sintomi. Nelle fasi iniziali, tosse incessante, produzione abbondante di espettorato e ridotta capacità polmonare, sono condizioni comuni. Molti di questi sintomi si verificano quando i batteri, che normalmente abitano l'espettorato denso, crescono fuori controllo e causano polmonite.