Фелан-МекДермидот синдром (ПМС) исто така познат како Синдромот на бришење 22q13 — откриено генетско нарушување предизвикано од бришења или преуредувања на q терминалниот крај (долга рака) на хромозомот 22. Секоја абнормална генетска варијација во q13 регионот која се манифестира со значајни манифестации (фенотип) типични за терминално бришење сега може да се дијагностицира како синдром на бришење 22q13. Постои несогласување меѓу истражувачите за точната дефиниција на синдромот на бришење 22q13. Конзорциумот за развојни синаптопатии го дефинира ПМС како предизвикан од мутации на SHANK3, дефиниција која се чини дека ги исклучува терминалните бришења.https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/dsc/About-Us (downloaded 21-September-2015) Условот да се вклучи SHANK3 во дефиницијата е поддржан од многумина, но не и од оние кои први го опишаа синдромот на бришење 22q13.
Прототипното терминално бришење на 22q13 може да се открие со анализа на кариотипот, но многу терминални и интерстицијални бришења се премногу мали. Достапноста на технологијата на ДНК микросреди за откривање на повеќе генетски проблеми истовремено е дијагностичката алатка на избор. Падот на трошоците за секвенционирање на целото егзом и, евентуално, секвенционирање на целиот геном, може да ја замени технологијата на ДНК микросреди за евалуација на кандидатите. Сепак, тестовите за флуоресценција in situ хибридизација (FISH) остануваат вредни за дијагностицирање на случаи на мозаицизам (генетика на мозаик) и хромозомски преуредувања (на пр. прстенест хромозом, неурамнотежена хромозомска транслокација). Иако раните истражувачи бараа моногенско ( генетско нарушување од еден ген) објаснување, неодамнешните студии не ја поддржаа таа хипотеза (види Етиологија).
Знаци и симптоми Засегнатите лица се присутни со многу широк спектар на медицински и бихејвиорални манифестации (табели 1 и 2). Пациентите постојано се одликуваат со глобално доцнење во развојот, интелектуална попреченост, говорни абнормалности, однесување слично на АСН, хипотонија и благи дисморфни одлики. Табела 1 ги сумира дисморфичните и медицински состојби кои се пријавени кај лица со ПМС. Табела 2 ги сумира психијатриските и невролошките симптоми поврзани со ПМС. Повеќето од некои студиите вклучуваат мали примероци или се потпираат на родителски извештај или преглед на медицинско досие за да се соберат информации, што делумно може да ја земе предвид варијабилноста во презентацијата на некои од одликите на презентирање. Потребни се поголеми проспективни студии за понатамошно карактеризирање на фенотипот. +Табела 1: дисморфни одлики и медицински коморбидни состојби кои се пријавени кај лица со Фелан-МекДермид синдром Дисморфна одлика Процент (%) Медицински коморбидитети Процент (%) Макроцефалија 7–31 Хипотироидизам 3–6 Микроцефалија 11–14 Нарушување на сонот 41–46 Долихоцефалија 23–86 Гастроезофагеален рефлукс 42–44 Долги трепки 43–93 Зголемен праг на болка 10–88 Луковичен нос 47–80 Запек / дијареа 38–41 Високо заоблено непце 25–47 Абнормалности на сликање на мозокот 7–75 Малоклузија / широко распоредени заби 19 Рекурентни инфекции на горните дишни патишта 8–53 Полни образи 25 Бубрежни абнормалности 17–26 Зашилен брадата 22–62 Лимфедем 8–53 Големи месести раце 33–68 Напади 14–41 Хипопластични/диспластични нокти 3–78 Страбизам 6–26 Хипер-растежливост 25–61 Низок раст 11–13 Абнормална искривување на ’рбетот 22 Висок раст/забрзан раст 3–18 Сакрална дупчица 13–37 Срцеви дефекти 3–25 Синдактилија на прстите 2 и 3 48 Предвремен или одложен пубертет 12 +Табела 2: психијатриски и невролошки манифестации поврзани со Фелан-МекДермид синдром Психијатриски и невролошки манифестации Процент (%) Нарушување на спектарот на аутизам >25 Интелектуална попреченост ~ 100 Глобално доцнење во развојот ~ 100 Отсутен или сериозно засегнат говор >75 Однесување на сензорно барање (уставање предмети) >25 Мелење заби >25 Хиперактивност и невнимание > 50 Стереотипни движења > 50 Хипотонија > 50 Фини и груби моторни абнормалности > 90 Лоша фина моторна координација > 90 Абнормалности во одењето > 90 Абнормалности во визуелното следење >85 Нарушување на напади 17–41 Структурни абнормалности на мозокот 44-100 Проблеми со спиењето > 40
Причина Различни бришења може да влијаат на терминалниот регион на долгата рака на хромозомот 22 (хромозомот татко во 75% од случаите), од 22q13,3 до 22qter. Иако бришењето најчесто е резултат на de novo мутација, постои наследна форма која произлегува од фамилијарните хромозомски транслокации кои го вклучуваат 22-от хромозом. Во формата de novo, големината на бришењето на терминалот е променлива и може да оди од 130 Kb (130.000 базни парови) до 9 Mb. Бришење помали од 1 Mb се многу ретки (околу 3%). Останатите 97% од терминалните бришења влијаат на околу 30 до 190 гени (види список, подолу). Едно време се мислеше дека големината на бришењето не е поврзана со основните клинички одлики. Тоа набљудување води до акцент на генот SHANK3, кој се наоѓа блиску до крајниот крај на хромозомот 22. Интересот за SHANK3 се зголеми како што стана поврзано со нарушување на спектарот на аутизам (ASD) и шизофренија. Оттогаш, дванаесет други гени на 22q13 (MAPK8IP2, CHKB, SCO2, SBF1, PLXNB2, MAPK12, PANX2, BRD1, CELSR1, WNT7B TCF20) се поврзани со нарушување на спектарот на аутизам и/или шизофренија (види референци подолу). Некои мутации на SHANK3 го имитираат синдромот на бришење 22q13, но мутациите и микробришењата на SHANK3 имаат доста променливо влијание.
Некои од основните одлики на синдромот на бришење 22q13 понекогаш зависат од големината на бришењето и не зависат од губењето на SHANK3. Како што е наведено погоре, дисталниот 1 Mb од 22q е регион богат со гени. Има премалку клинички случаи за статистички да се измери врската помеѓу големината на бришењето и фенотипот во овој регион. SHANK3 е исто така во непосредна близина на генетскиот кластер ( ARSA и MAPK8IP2) кој има голема веројатност да придонесе за ASD, што сугерира дека ефектите од бришењето на SHANK3 може да не се разликуваат од другите генетски загуби. Исклучителна студија на индуцирани плурипотентни матични клеточни неврони култивирани од пациенти со синдром на бришење 22q13 покажува дека реставрацијата на белковината SHANK3 произведува значително, но нецелосно спасување на мембранските рецептори, поддржувајќи ја и суштинската улога за SHANK3 и дополнителна улога за другите гени во дистално 1 Mb од хромозомот 22.
Постои голем интерес за влијанието на MAPK8IP2 (исто така наречено IB2) во синдромот на бришење 22q13. MAPK8IP2 е особено интересен бидејќи ја регулира рамнотежата помеѓу NMDA рецепторите и AMPA рецепторите. Гените SULT4A1 и PARVB може да предизвикаат синдром на бришење 22q13 во случаи на попроксимални интерстицијални и големи терминални бришења. 0 Во регионот 22q13 има околу 187 белковински гени за кодирање. Група гени ( MPPED1, CYB5R3, FBLN1, NUP50, C22ORF9, KIAA1644, PARVB, WNT7B и ATXN10), како и микроРНК сите може да придонесат за губење на јазикот, одлика што значително се разликува со големината на бришењето. Истата студија покажа дека макроцефалијата забележана кај пациенти со синдром на бришење 22q13 може да биде поврзана со WNT7B . FBLN1 е одговорен за синполидактилија, како и неговиот придонес во невролошките манифестации (OMIM 608180). RABL2BACRSHANK3ARSAMAPK8IP2CHKBCPT1BSYCE3KLHDC7BODF3BTYMPSCO2NCAPH2LMF2MIOXADM2SBF1PPP6R2DENND6BPLXNB2MAPK11MAPK12HDAC10TUBGCP6SELOTRABDPANX2MOV10L1MLC1IL17RELPIM3CRELD2ALG12ZBED4BRD1FAM19A5FLJ32756TBC1D22ACERKGRAMD4CELSR1TRMUBC069212GTSE1TTC38PKDREJCDPF1PPARAWNT7BATXN10FBLN1RIBC2SMC1BFAM118AUPK3AKIAA0930NUP50PHF21BPRR5-ARHGAP8LDOC1LKIAA1644PARVGTRNA_SeCPARVBSAMM50PNPLA3PNPLA5SULT4A1EFCAB6MPPED1SCUBE1TTLL12TSPOMCATBIKTTLL1PACSIN2ARFGAP3A4GALTATP5L2DL490307CYB5R3RNU12POLDIP3SERHL2RRP7ANFAM1TCF20CYP2D6NDUFA6SMDT1FAM109BNAGAWBP2NLCENPMTNFRSF13CSHISA8SREBF2CCDC134MEI1C22orf46NHP2L1XRCC6DESI1PMM1CSDC2POLR3HACO2PHF5ATOB2TEFZC3H7BRANGAP1CHADLL3MBTL2EP300RBX1DNAJB7XPNPEP3ST13SLC25A17MCHR1MKL1SGSM3ADSLTNRC6BFAM83FGRAP2ENTHD1CACNA1IRPS19BP1ATF4SMCR7LMGAT3TAB1SNORD43RPL3PDGFBCBX7APOBEC3HAPOBEC3FAPOBEC3DAPOBEC3CAPOBEC3BCBX6NPTXRDNAL4SUN2GTPBP1JOSD1TOMM22CBY1FAM227ADMC1DDX17KDELR3KCNJ4CSNK1ETMEM184BMAFFMAFFPLA2G6BAIAP2L2SLC16A8PICK1SOX10POLR2FC22orf23MICALL1EIF3LANKRD54GALR3GCATH1F0TRIOBPNOL12LGALS1SH3BP1GGA1LGALS2CDC42EP1CARD10MFNGELFN2CYTH4 Табела на гени за кодирање на белковини вклучени во синдромот на бришење 22q13 (врз основа на прелистувачот на човечки геном – склопување hg38). Underline идентификува 13 гени кои се поврзани со аутизмот. Болд ги идентификува гените поврзани со хипотонија (врз основа на прелистувачот за човечки фенотипHome | Human Phenotype Ontology за пребарување за 'хипотонија' и базата на податоци OMIM).
Дијагноза и управување
Клиничка генетика и генетско тестирање Неопходно е генетско тестирање за да се потврди дијагнозата на ПМС. Прототипното бришење на терминалот на 22q13 може да се открие со анализа на кариотипот, но многу терминални и интерстицијални бришења се премногу мали за да се детектираат со овој метод. Хромозомските микросреди треба да се нарачаат кај деца со сомнителни доцнења во развојот или АСН. Повеќето случаи ќе бидат идентификувани со микросреди; сепак, малите варијации во гените може да се пропуштат. Падот на трошоците за секвенционирање на цели егзоми може да ја замени технологијата на ДНК микросреди за евалуација на генот кандидат. Биолошките родители треба да се тестираат со флуоресценција и хибридизација (FISH) за да се исклучат балансирани транслокации или инверзии. Урамнотежената транслокација кај родителот го зголемува ризикот за повторување и наследност во семејствата (слика 3).
Треба да се направат детално клинички генетски проценки и дисморфолошки испити за да се процени растот, пубертетскиот развој, дисморфните одлики (табела 1) и скрининг за дефекти на органите (табела 2)
Когнитивна и бихејвиорална проценка Сите пациенти треба да подлежат на сеопфатни развојни, когнитивни и бихејвиорални проценки од лекари со искуство во развојни нарушувања. Когнитивната евалуација треба да биде прилагодена за поединци со значителни јазични и развојни доцнења. Сите пациенти мора да бидат упатени за специјализирани проценки за говор/јазик, професионална и физикална терапија.
Невролошки менаџмент Поединците со ПМС треба редовно да бидат што повејќе следени од педијатриски невролог за да се следи моторниот развој, координацијата и одењето, како и состојбите кои можат да бидат поврзани со хипотонија. Обемот на главата треба да се изведува рутински до 36 месеци. Со оглед на високата стапка на нарушувања на нападите (до 41% од пациентите) пријавени во литературата кај пациенти со ПМС и неговото севкупно негативно влијание врз развојот, видео ЕЕГ во текот на ноќта треба да се разгледа рано за да се исклучи активноста на напади. Дополнително, треба да се земе предвид основната структурна МНР на мозокот за да се исклучи присуството на структурни абнормалности. Нефрологија Сите пациенти мора да направат основна ултрасонографија на бубрегот и мочниот меур и треба да се земе предвид цистоуретрограм за испразнување за да се исклучат структурни и функционални абнормалности. Бубрежни абнормалности се пријавени до 38% од пациентите со ПМС. Везикоретрален рефлукс, хидронефроза, бубрежна агенеза, диспластичен бубрег, полицистичен бубрег и рекурентни инфекции на уринарниот тракт се пријавени кај пациенти со ПМС.
Кардиологија Вродени срцеви мани (КСБ) се пријавени во примероци на деца со ПМС со различна фреквенција (до 25%) (29,36). Најчестите CHD вклучуваат регургитација на трикуспидалната валвула, атријални септални дефекти и патент дуктус артериозус . Треба да се земе во предвид срцева евалуација, вклучувајќи ехокардиографија и електрокардиограм.
Гастроентерологија Гастроинтестиналните симптоми се најчести кај лицата со ПМС. Често се опишуваат гастроезофагеален рефлукс, запек, дијареа и циклично повраќање.
Табела 3: Препораки за клиничка проценка кај синдромот на Фелан МекДермид