десно|мини|360x360пкс| Структура на генска регулаторна мрежа десно|мини|360x360пкс| Контролен процес на генска регулаторна мрежа Генска (или генетска) регулаторна мрежа (GRN) била збирка на молекуларни регулатори кои комуницирале едни со други и со други супстанции во клетката за да управувале со нивоата на генска експресија на информациска РНК и белковинаите кои, пак, ја одредувале функцијата на клетката. GRN исто така играла централна улога во морфогенезата, создавањето на телесни структури, што пак било централно за еволутивната развојна биологија (evo-devo).
Регулаторот можел да биде ДНК, РНК, белковина или која било комбинација од две или повеќе од овие три кои формирале комплекс, како што била специфична секвенца на ДНК и фактор на транскрипција за активирање на таа низа. Интеракцијата можела да биде директна или индиректна (преку транскрибирана РНК или преведена белковина). Општо земено, секоја информациска РНК молекула продолжила да создавала специфична белковина (или збир на белковини). Во некои случаи, оваа белковина ќе била структурен и ќе се акумулирала во клеточната мембрана или во клетката за да му даде посебни структурни својства. Во други случаи, белковината ќе била ензим, т.е. микро-машина која катализирала одредена реакција, како што било разградувањето на извор на храна или токсин. Сепак, некои белковини служеле само за активирање на други гени, а тоа биле факторите на транскрипција кои биле главните играчи во регулаторните мрежи или каскади. Со врзување за промотерскиот регион на почетокот на другите гени, тие ги вклучувале, иницирајќи производство на друга белковина итн. Некои фактори на транскрипција биле инхибиторни.
Кај едноклеточните организми, регулаторните мрежи реагирале на надворешната средина, оптимизирајќи ја клетката во дадено време за опстанок во оваа средина. Така, клетка од квасец, која ќе се најде во раствор од шеќер, ќе вклучела гени за да создала ензими кои го преработувале шеќерот во алкохол. Овој процес, кој го поврзуваме со производството на вино, бил начинот на кој клетката на квасецот го заработувала својот живот, добивајќи енергија да се размножува, што во нормални околности би ги зголемило шансите за преживување.
Кај повеќеклеточните животни истиот принцип бил ставен во служба на генските каскади кои го контролирале обликот на телото. Секој пат кога клетката се делела, резултирале две клетки кои, иако го содржеле истиот геном во целост, можеле да се разликуваат во тоа кои гени биле вклучени и создавале белковини. Понекогаш „самоодржлива повратна врска“ осигурувала дека ќелијата го задржувала својот идентитет и го пренесувала. Помалку разбран бил механизмот на епигенетиката со кој модификацијата на хроматин можел да обезбеди клеточна меморија со блокирање или дозволување на транскрипција. Главна карактеристика на повеќеклеточните животни била употребата на морфогени градиенти, кои всушност обезбедувале систем за позиционирање кој и кажувал на клетката каде во телото се наоѓал, и оттука каков вид на клетка да станел. Генот што бил вклучен во една клетка можел да направи производ што ја напуштал клетката и расејувал низ соседните клетки, влегувајќи во нив и вклучувал гени само кога бил присутен над одредено ниво на праг. Овие клетки биле на тој начин индуцирани во нова судбина, па дури и можеле да генерирале други морфогени кои сигнализирале назад до првобитната клетка. На подолги растојанија морфогените можеле да го користат активниот процес на пренос на сигналот. Таквото сигнализирање ја контролирала ембриогенезата, градењето на планот на телото од нула преку низа последователни чекори. Тие, исто така, ги контролирале и одржувале телата на возрасните преку процеси на повратни информации, а губењето на таквите повратни информации поради мутација можело да биде одговорно за клеточната пролиферација што се гледала кај ракот. Паралелно со овој процес на градење структура, генската каскада вклучувала гени кои создавале структурни белковини кои на секоја клетка и ги давале физичките својства што и биле потребни.
Преглед На едно ниво, биолошките клетки можеле да се сметаат како „делумно измешани кеси“ на биолошки хемикалии - во дискусијата за регулаторните мрежи на гените, овие хемикалии биле главно информациска РНК и белковини кои произлегувале од генската експресија. Овие информациска РНК и белковини комуницирале едни со други со различни степени на специфичност. Некои дифузни околу клетката. Други биле врзани за клеточните мембрани, во интеракција со молекулите во околината. Други, пак, минувале низ клеточните мембрани и посредувале во сигнали со долг дострел до другите клетки во повеќеклеточниот организам. Овие молекули и нивните интеракции сочинувале генска регулаторна мрежа. Типична генска регулаторна мрежа изгледала вака: десно|мини|360x360пкс| Структура на генска регулаторна мрежа Јазлите на оваа мрежа можеле да претставуваат гени, белковини, мРНК, белковински/белковински комплекси или клеточни процеси. Јазлите кои биле прикажани како лежени по вертикални линии биле поврзани со интерфејсите на ќелијата/околината, додека другите биле слободно лебдечки и можеле да се расејуваат. Рабовите помеѓу јазлите претставувале интеракции помеѓу јазлите, кои можеле да одговараат на поединечни молекуларни реакции помеѓу ДНК, информациска РНК, miRNA, белковините или молекуларните процеси преку кои производите на еден ген влијаеле врз оние на друг, иако недостатокот на експериментално добиени информации често имплицирало дека некои реакциите не биле моделирани на толку фино ниво на детали. Овие интеракции можеле да бидат индуктивни (обично претставени со врвови на стрелки или знак +), со зголемување на концентрацијата на едниот што доведувало до зголемување на другиот, инхибиторни (претставени со пополнети кругови, тапи стрелки или знакот минус), со зголемување во едниот што доведувало до намалување на другиот, или двојно, кога во зависност од околностите регулаторот можело да го активира или инхибира целниот јазол. Јазлите можеле да се регулирале директно или индиректно, создавајќи јамки за повратни информации, кои формирале циклични синџири на зависности во тополошката мрежа. Структурата на мрежата била апстракција на молекуларната или хемиската динамика на системот, опишувајќи ги различните начини на кои една супстанција влијаеле на сите други на кои била поврзана. Во пракса, таквите GRN се заклучувале од биолошката литература за даден систем и претставувале дестилација на колективното знаење за збир на поврзани биохемиски реакции. За да се забрзало рачното насочување на GRN, некои неодамнешни напори се обидувале да користеле рударство текст, курирани бази на податоци, мрежни заклучоци од масивни податоци, проверка на модели и други технологии за екстракција на информации за оваа намена.
Гените можеле да се гледаат како јазли во мрежата, при што влез биле белковини како што биле факторите на транскрипција, а излезите биле нивото на генска експресија. Вредноста на јазолот зависела од функцијата која зависела од вредноста на неговите регулатори во претходните временски чекори (во Буловата мрежа опишана подолу ова биле Буловите функции, обично И, ИЛИ и НЕ). Овие функции се толкувале како вршење на еден вид обработка на информации во клетката, што го одредувала клеточното однесување. Основните двигатели во клетките биле концентрациите на некои белковини, кои ги одредувале и просторните (локација во клетката или ткивото) и временските (клеточниот циклус или фазата на развој) на клетката, како еден вид „клеточна меморија“. Генските мрежи само што почнувале да се разбирале, и тоа бил следен чекор за биологијата да се обидела да ги заклучи функциите за секој генски „јазол“, за да помогнела во разбирањето на системска биологија во зголемените нивоа на сложеност, од ген до сигнална патека, ниво на клетка или ткиво.
Математичките модели на GRN биле развиени за да го доловеле однесувањето на системот што се моделирала, и во некои случаи да генерирале предвидувања што одговарале на експерименталните набљудувања. Во некои други случаи, моделите се покажале дека прават точни нови предвидувања, кои можеле да се тестираат експериментално, со што се сугерирале нови пристапи за истражување во експеримент што понекогаш не би биле земени предвид во дизајнот на протоколот на експерименталната лабораторија. Техниките за моделирање вклучувале диференцијални равенки (ODEs), Булови мрежи, Петриови мрежи, Бејзови мрежи, графички Гаусови мрежни модели, Стохастички и Процесни Калкули. Спротивно на тоа, биле предложени техники за генерирање на модели на GRN кои најдобро објаснувале збир на набљудувања на временски низи. Неодамна се покажало дека сигналот на ChIP-seq за модификација на хистон бил повеќе во корелација со мотивите на факторот на транскрипција кај промоторите во споредба со нивото на РНК. Оттука, се предлагало дека модификацијата на хистон во временска серија ChIP-seq можела да обезбеди посигурни заклучоци за ген-регулаторните мрежи во споредба со методите базирани на нивоата на изразување.
Структура и еволуција
Глобална карактеристика Генерално се сметало дека генските регулаторни мрежи биле составени од неколку високо поврзани јазли (хабови) и многу слабо поврзани јазли вгнездени во хиерархиски регулаторен режим. Така, генските регулаторни мрежи приближувале до безразмерна мрежна топологија. Ова било во согласност со ставот дека повеќето гени имале ограничена плејотропија и функционирале во рамките на регулаторните модули. Се сметало дека оваа структура еволуирала поради преференцијалната приврзаност на дупликатните гени со посилно поврзани гени. Неодамнешната работа исто така покажала дека природната селекција има тенденција да ги фаворизирала мрежите со ретка поврзаност.
Постоеле првенствено два начина на кои мрежите можеле да се развивале, и двата можеле да се појавеле истовремено. Првата била дека мрежната топологија можела да се промени со собирање или одземање на јазли (гени) или делови од мрежата (модули) можеле да се изразат во различни контексти. Патеката за сигнализација на Drosophila Hippo давала добар пример. Сигнализираниот пат Hippo го контролирал и митотскиот раст и пост-митотската клеточна диференцијација. Неодамна било откриено дека мрежата во која функционирала сигналната патека Hippo се разликувала помеѓу овие две функции, што пак го менувала однесувањето на патеката за сигнализација Hippo. Ова сугерирало дека патеката за сигнализација Hippo работел како зачуван регулаторен модул кој можел да се користи за повеќе функции во зависност од контекстот. Така, менувањето на мрежната топологија можела да му овозможи на зачуваниот модул да опслужува повеќе функции и да го променел конечниот излез на мрежата. Вториот начин на кој мрежите можеле да еволуираат бил со промена на јачината на интеракциите помеѓу јазлите, како на пример колку силно факторот на транскрипција можел да се поврзе со цис-регулаторниот елемент. Таквата варијација во јачината на рабовите на мрежата се покажала дека лежела во основата помеѓу варијациите на видовите во шаблонот на судбината на клетките на вулвата кај црвите од каенорхабдитис.
Локална карактеристика мини| Јамка за повлекување напред Друга широко цитирана карактеристика на генската регулаторна мрежа била нивното изобилство на одредени повторувачки подмрежи познати како мрежни мотиви. Мрежните мотиви можеле да се сметаат како повторувачки тополошки обрасци кога се делела голема мрежа на мали блокови. Претходната анализа открила неколку типови на мотиви кои се појавувале почесто во мрежите за регулирање на гените отколку во мрежите кои се генерирале случајно. Како пример, еден таков мотив се нарекувал јамки за повлекување напред, кои се состоеле од три јазли. Овој мотив бил најзастапен меѓу сите можни мотиви составен од три јазли, како што било прикажано во генските регулаторни мрежи на мува, нематода и човек.