Леукоенцефалопатија со аксонални сфероиди и пигментирана глија кај возрасни (АЛСП) е ретко автосомно доминантно нарушување кај возрасните, карактеризирано со дегенерација на церебрална бела маса со демиелинизација и аксонални сфероиди што доведува до прогресивна когнитивна и моторна дисфункција. АЛСП претставува ретка невролошка состојба, автозомно доминантна болест која се одликува со зрела леукодистрофија (група на ретки, прогресивни, метаболички, генетски заболувања кои влијаат на мозокот, ’рбетниот мозок, а често и на периферните нерви) која најчесто доведува до смрт за околу 5-7 години. Сфероидите се аксонални отоци со прекинати или отсустни миелински обвивки. Се верува дека болеста произлегува од примарна микроглијална дисфункција што доведува до секундарно нарушување на аксоналниот интегритет, невроаксонално оштетување и фокални аксонски сфероиди што доведува до демиелинизација. Сфероидите во АЛСП до одреден степен личат на оние произведени од смолкнување или лизгање при повреда на главата со оштетување на аксоните, предизвикувајќи нивно отекување поради блокада на аксоплазматскиот транспорт. Покрај траумата, аксонските сфероиди може да се најдат кај стар мозок, мозочен удар и кај други дегенеративни болести.Lin, W. L., Wszolek, Z. K., & Dickson, D. W. (2010). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: ultrastructural and immunoelectron microscopic studies. Int J Clin Exp Pathol, 3(7), 665-674. Кај АЛСП, неизвесно е дали демиелинизацијата се јавува пред аксонските сфероиди или предизвикува невродегенерација по очигледно нормалниот развој на мозокот и белата маса, иако генетските недостатоци сугерираат дека демиелинизацијата и аксонската патологија може да бидат секундарни на дисфункција на микроглија.Sundal, C., Lash, J., Aasly, J., Oygarden, S., Roeber, S., Kretzschman, H., . . . Wszolek, Z. K. (2012). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS): a misdiagnosed disease entity. J Neurol Sci, 314(1-2), 130-137. Клиничкиот синдром кај пациенти со АЛСП не е специфичен и често може да биде погрешно дијагностицирана поради слични симптоми на други нарушувања како Алцхајмерова болест, фронотемпорална деменција, атипичен паркинсонизам, мултиплекс склероза или кортикобазална дегенерација.Wider, C., Van Gerpen, J. A., DeArmond, S., Shuster, E. A., Dickson, D. W., & Wszolek, Z. K. (2009). Leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary leukodystrophy (POLD): a single entity? Neurology, 72(22), 1953–1959.
Главен белег е леукоенцефалопатија (нарушување на белата мозочна маса), како и задебелувања на аксоните наречени сфероиди кои се знак за оштетување и абнормално пигментирани глијални (нервни) клетки. Оштетувањето на миелинот и невроните се смета дека придонесува за појава на невролошките знаци и симптоми кај луѓето со АЛСП.
Симптоми Симптоми се: промени во личноста, промени во однесувањето, деменција, депресија и епилепсија се најраните симптоми. Симптомите обично започнуваат во четириесеттите години кај заболените и се влошуваат со текот на времето. Заболените можат да развијат губење на меморија и губење на способноста за планирање и спроведување на активности и стратегии за решавање на проблеми, а со тоа и губење на вештините. Детеиорирањето на состојбата може да доведе до опаѓање на способностите за размислување и расудување (деменција). Со текот на времето, ги зафаќа и моторните нерви, па заболените можат да имаат потешкотии при одење. Многумина развиваат потешкотии при движење познато како паркинсонизам кој вклучува невообичаено бавно одење (брадикинезија), неволно треперење (тремор) и мускулна вкочанетост (ригидност). Појавата на когнитивните и моторните проблеми е варијабилна, но со тек на време заболените не можат да одат, да зборуваат и да се грижат за себе. На крајот, пациентите стануваат врзани за инвалидска количка или кревет.Rademakers, R., Baker, M., Nicholson, A., Rutherford, N., Finch, N., Soto-Ortolaza, A., . . . Wszolek, Z. (2012). Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids. Movement Disorders, 27, S399-S400. Деменција или фронотемпорални промени во однесувањето, на пример, вообичаено се причина за погрешна клиничка проценка односно да рмислат дека се работи за дијагнози како што се Алцхајмерова болест, фронтотемпорална деменција или атипичен паркинсонизам. Присуството на промени во белата маса доведе до погрешно дијагностицирање на мултиплекс склероза.
Дегенерацијата на белата маса е поврзана и поставува диференцијална дијагноза од други леукодистрофии на возрасни, како што се метахроматска леукодистрофија (МЛД), болест на Крабе (глобоидна клеточна леукодистрофија) и Х-поврзана адренолеукодистрофија (X-ADL). Болест Ексклузивна одлика МЛД Акумулација на метахроматски материјал во бела масаКрабе Болест Присуство на глобоидни клетки добиени од микроглија кои имаат повеќе јадра Х-АЛД Преовладувачка абнормалност на парието-окципиталната бела масаБолест на белата маса Зголемена реткост на белата маса Цистична дегенерација Ретки дисморфни астроцити Скудна астоглиоза Зголемена макроглија околу регионите на шуплината и помалите области Пенеста олигодендроцитоза Насу-Хакола Болка и осетливост на глуждовите / стапалата / зглобот Цистични лезии на коските забележливи на радиолошки снимки Мутациите се концентрирани во доменот на тирозин киназа (TKD) на белковината. Мутациите главно се пронајдени во егзоните 12-22 од внатреклеточната ТКД, вклучително и 10 промашени мутации кои имаат единствено бришење на нуклеотиди и единечно бришење на кодон што се состои од тројка нуклеотиди кои се отстранети, предизвикувајќи да не се шифрира цела аминокиселина. Дополнително, биле идентификувани три мутации на местото на споеви кои предизвикаа бришењето на егзон, изразена низа на нуклеотиди, што доведува до отстранување на повеќе од 40 аминокиселини во TKD.
Невропсихијатриски симптоми Многу невропсихијатриски симптоми се идентификувани во клиничките студии на пациенти со АЛСП. Овие вклучуваат тешка депресија и анксиозност, идентификувани во околу 70% од АЛСП семејствата, што се однесува на самоубиствени склоности и злоупотреба на супстанции, како што е алкохолизам. Дополнително, пациентите може да покажат дезориентираност, конфузија, вознемиреност, раздразливост, агресивност, промена на менталната состојба, губење на способноста за извршување на научени движења (апраксија) или неможност за зборување (мутизам).
Моторни нарушувања Лицата со АЛСП можат да страдаат од тремор, намалено движење на телото, несигурност (паркинсонизам, мускули од едната страна на телото во постојана контракција (спастична хемиплегија), оштетување на моторната и сетилна функција во долните екстремитети (парапареза), парализа што резултира со делумна или тотално губење на сите екстремитети и торзото (тетрапареза) и недостаток на доброволна координација на мускулните движења (атаксија).
Причини Причината за АЛСП во повеќето семејства е мутација на рецепторот за фактор 1 стимулирачки колонија (CSF1R), фактор на раст за микроглија и моноцити/макрофаги, што укажува на тоа дека микроглијалната дисфункција може да биде примарна во АДЛС.
Ова се заснова на генетски студии на 14 семејства АЛСП кои потврдуваат мутации на овој ген. Белковината рецептор CSF1 првенствено функционира во регулирање, преживување, размножување и диференцијација на микроглијалните клетки.Kinoshita, M., Yoshida, K., Oyanagi, K., Hashimoto, T., & Ikeda, S. (2012). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by R782H mutation in CSF1R: Case report. Journal of the Neurological Sciences, 318(1-2), 115-118. Механизмот на микроглијална дисфункција како резултат на мутации во CSF1R до загуба на миелин и формирање на аксонална сфероида останува непознат. Потребни се дополнителни истражувања за подобро разбирање на патогенезата на болеста.
Оваа болест е автозомно-доминантно наследна, значи заболеното лице наследува мутација од еден засегнат родител. Но, во некои случаи заболувањето е резултат на нови мутации на генот и се јавува кај луѓе кои немаат историја на нарушување во нивното семејство.
АЛСП е предизвикана од мутации во генот CSF1R. Овој ген дава упатство за создавање на белковина наречена рецептор за стимулирање на колонијата фактор-1 (CSF-1 рецептор), кој се наоѓа во надворешната мембрана на одредени клетки, вклучувајќи ги и глијалните клетки. CSF-1 рецепторот предизвикува повеќе каскади кои контролираат различни клеточни процеси, како што се раст и поделба на клетките и созревање и диференцијација на клетките.
Мутациите на генот CSF1R доведуваат до изменет CSF-1 рецепторска белковина која веројатно нема да може да ги стимулира процесите во клетките. Сепак, не е јасно како мутациите доведуваат до оштетување на белата маса.
На КТМ (компјутеризирана томографија) се гледаат мали перивентрикуларни клацификации, најчесто само на сагитални реконструкции.
На МРИ (магнетна резонанца) кај носителите на мутации се гледаат неспецифични Т2 хиперинтензивни лезии на белата маса додека кај симптоматските пациенти се забележуваат билатерални, асиметрични, поединечни или конфлуирани ареи кои се наоѓаат субкортикално или длабоко во белата маса, најчесто нагласени во фронталниот лобус проследено со париеталниот лобус. Прогресијата доведува до сериозна атрофија на супратенторијалната бела маса.
Патологија алт="CT showing a leukoencephalopathy "|лево|мини|220x220пкс| Осно КТ снимка на пациент со леукоенцефалопатија, основно нарушување во семејството на нарушувања под кое спаѓа АЛСП. Во АЛСП, постои зголемување на страничните комори и изразено разредување или слабеење на церебралната бела маса.Baba, Y., Ghetti, B., Baker, M. C., Uitti, R. J., Hutton, M. L., Yamaguchi, K., . . . Wszolek, Z. K. (2006). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: clinical, pathologic and genetic studies of a new kindred. Acta Neuropathol, 111(4), 300-311. Губењето на белата маса е предизвикано од губење на миелин. Овие промени се поврзани со дифузна глиоза, умерено губење на аксоните и многу аксонски сфероиди.
Активирана или амебоидна микроглија и макрофаги кои содржат остатоци од миелин, капки од липиди и кафеави гранули од автофлуоресцентни пигменти се наоѓаат во областите со демиелинизација и аксонални сфероиди. Во сериозно дегенерирани области има многу големи, реактивни астроцити исполнети со глијални фибрили.
Во случаи на обдукција, се покажало дека абнормалностите на белата маса се релативно ограничени на големиот мозок, додека се избегнува малиот мозок и многу од главните тракт на влакна на нервниот систем. Исклучок е кортикоспиналните трактати (пирамидални трактати) во мозочното стебло, а понекогаш и ’рбетниот мозок.
Мозочната патологија на АЛСП личи на болеста Насу-Хакола (полицистична липомембранозна остеодисплазија со склерозирачка леукоенцефалопатија).Hancock, N., Poon, M., Taylor, B., & McLean, C. (2003). Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 74(9), 1345–1347.
Дијагноза Истражувањата до 2012 година вклучуваат испитувања на микроглијалната функција. Оваа работа дополнително би разјаснила дали болеста е првенствено дефект во функцијата на микроглија. За ваква студија, микроглијалните клетки од родот АЛСП може да се култивираат од обдукција на мозокот и да се анализираат во споредба со нормалните микроглијални клетки врз основа на разлики во појавите на мутација и изразување на факторот на раст.
Диференцијална дијагноза Радиодијагностички диференцијални дијагнози: мултиплекс склероза, церебрален васкулитис, ЦАДАСИЛ (CADASIL).
Клинички диференцијални дијагнози: Алцхајмерова болест, фронтотемпорална деменција, атипичен паркинсонизам.