Ретов синдром (РТТ) е генетско нарушување кое обично станува очигледно после 6-18 месечна возраст која се појавува кај жените. Симптомите вклучуваат нарушувања во јазикот и координацијата и повторувачки движења. Засегнатите често имаат побавен раст, потешкотии при одење и помала големина на главата. Компликациите на Ретовиот синдром може да вклучуваат напади, сколиоза и проблеми со спиењето. Тежината на состојбата е променлива.
Ретовиот синдром се должи на генетска мутација во генот MECP2 на Х-хромозомот. Речиси секогаш се јавува како нова мутација, при што помалку од еден процент од случаите се наследени од родителите на една личност. Се јавува речиси исклучиво кај девојчињата; момчињата кои имаат слична мутација обично умираат набргу по раѓањето. Дијагнозата се заснова на симптомите и може да се потврди со генетско тестирање.
Не постои некој познат лек за Ретовиот синдром. Третманот е секогаш насочен кон подобрување на симптомите. Може да се користат антиконвулзиви за да може да помогнат при напади. Специјалното образование, физиотерапијата и заградите исто така може да бидат многу корисни. Многу од оние со оваа состојба живеат до средна возраст.
Состојбата влијае на околу 1 од 8.500 жени. За прв пат била опишана од австрискиот педијатар Андреас Рет во 1966 година. Бидејќи неговите списи беа на германски јазик, тие не станаа широко, многу познати во англиското говорно подрачје. Шведскиот педијатар Бенгт Хагберг објавил англиска статија во 1983 година и ја нарекол состојбата по Рет. Во 1999 година, либанско-американскиот лекар Худа Зогби ја открил мутацијата што ја предизвикува оваа состојба.
Знаци и симптоми
Фаза I Фаза I, која е наречена ран почеток, обично започнува на возраст од 6 до 18 месеци. Оваа фаза често се занемарува бидејќи симптомите на нарушувањето може да бидат донекаде нејасни, а родителите и лекарите можеби на почетокот нема да го забележат суптилното забавување на развојот. Доенчето може да почне да покажува помалку контакт со очите и да има намален интерес за играчките. Може да има доцнења во грубите моторни вештини како што се седење или лазење. Може да се појави стискање на рацете и намалување на растот на главата, но не доволно за да привлече внимание. Оваа фаза обично трае неколку месеци, но може да продолжи и повеќе од една година.
Фаза II Фаза II, или брзата деструктивна фаза, обично започнува на возраст најмалку од 1 до 4 години и може да трае со недели или месеци. Нејзиниот почеток може да биде брз или постепен бидејќи детето ги губи намерните вештини за рака и говорниот јазик. Карактеристичните движења на рацете како што се свиткување, миење, плескање или тапкање, како и постојано поместување на рацете кон устата, често започнуваат во оваа фаза која се нарекува уста. Детето може да ги држи рацете споени зад грб или да ги држи на страните, со случајно допирање, фаќање и отпуштање. Движењата продолжуваат сè додека детето е будно, но исчезнуваат за време на спиењето. Може да се појават неправилности во дишењето, како што се епизоди на апнеја и хипервентилација, иако дишењето обично често се подобрува за време на спиењето. Некои девојки, исто така, покажуваат симптоми слични на аутизам, како што се губење на социјалната интеракција и комуникација. Одењето може да биде нестабилно, а иницирањето моторни движења може да биде тешко. Во оваа фаза обично се забележува забавен раст на главата.
Фаза III Фаза III, или наречена плато или псевдо-стационарна фаза, обично започнува на возраст од 2 до 10 години и може да трае со години. Апраксија, моторни проблеми и напади се истакнати во оваа фаза. Сепак,често може да има подобрување во однесувањето, со помала раздразливост, плачење и одлики слични на аутизам. Во третата фаза може да има поголем интерес за околината и будноста, распонот на вниманието и комуникациските вештини може да се подобрат. Многу девојки остануваат во оваа фаза во поголемиот дел од својот живот.
Фаза IV Фаза IV, или доцната фаза на моторно влошување, може да трае со години или децении. Истакнати одлики вклучуваат намалена подвижност, искривување на ’рбетот и мускулна слабост, ригидност, спастичност и зголемен мускулен тонус со абнормално држење на раката или ногата. Девојките кои претходно можеле да одат може да престанат да одат. Познавањето, комуникацијата или вештините на рацете генерално не опаѓаат во стадиум IV. Повторливите движења на рацете може да се намалат, а погледот на очите обично се подобрува. мини
Варијанти мини Знаците и ситев симптоми на типичната форма на Ретовиот синдром се многу добро опишани. Покрај класичната форма на Рет-ов синдром, низ годините се добро опишани неколку атипични форми; главните групи се:
Вродена варијанта (варијанта Роландо): кај овој тежок поттип на Рет-ов синдром, развојот на пациентите и нивниот обем на главата се често ненормални од раѓање. Типичниот поглед на пациентите со Ретов синдром обично е отсутен; Запела варијанта на Ретов синдром или зачувана варијанта на говор: кај овој поттип на Ретов синдром пациентите стекнуваат некои мануелни вештини и јазикот делумно се обновува околу 5-годишна возраст (тоа е по фазата на регресија). Висината, тежината и обемот на главата често се во нормален опсег и може да се забележи добра бруто моторна функција. Варијантата Zappella е поблага форма на Ретов синдром; Ханефелд варијанта или рана варијанта на епилепсија. Кај оваа форма на Ретов синдром пациентите имаат епилепсија пред 5-месечна возраст.
Самата дефиниција за Рет-овиот синдром беше рафинирана со текот на годините: бидејќи атипичните форми опстојуваат блиску до класичната форма (Hagberg & Gillgerg, 1993), воведена е терминологијата „Рет комплекс“.
Причина мини|Локацијата на генот одговорен за синдромот Рет Генетски, Ретовиот синдром (RTT) е многу често предизвикан од мутации во генот MECP2 сместен на Х-хромозомот (кој е вклучен во транскрипциското замолчување и епигенетската регулација на метилирана ДНК) и понекогаш може да настане спорадично или од мутации на герминативните линии. Во помалку од 10% од случаите на RTT, мутациите во гените CDKL5 или FOXG1, исто така, се откриени дека многу личат на него. Ретовиот синдром првично се дијагностицира со клиничко набљудување, но дијагнозата е дефинитивна кога постои генетски дефект во генот MECP2.
Се тврди дека Ретовиот синдром е всушност невро-развојна состојба наспроти невродегенеративната состојба. Еден доказ за ова е дека глувците со индуциран Ретов синдром не покажуваат смрт на невроните, а некои студии сугерираат дека нивните фенотипови може делумно да се спасат со додавање на функционален MECP2 ген кога се возрасни. Оваа информација, исто така помогна да се доведат до понатамошни студии кои имаат за цел да го третираат нарушувањето.
Спорадични мутации Во најмалку 95% од случаите на Ретов синдром, причината е де ново мутација кај детето. Односно, не е наследено од ниту еден родител. Родителите се генерално генотипски нормални, без MECP2 мутација.
Во случаите на спорадичната форма на RTT, се смета дека мутираниот MECP2 потекнува речиси исклучиво од de novo мутација на машката копија на X хромозомот. Сè уште не е многу добро познато што предизвикува мутација на спермата, а таквите мутации се ретки.
Мутации на герминативните линии Може да се наследи и од фенотипски нормални мајки кои имаат герминативна мутација во генот што го кодира метил-CpG-врзувачката белковина-2, MeCP2 . Во овие случаи, наследувањето следи доминантен модел поврзан со Х и се гледа речиси исклучиво кај жените, бидејќи повеќето мажи умираат во матката или кратко време по раѓањето. MECP2 се наоѓа блиску до крајот на долгиот крак на Х хромозомот на Xq28. Атипична форма на RTT, која се одликува со инфантилни спазми или ран почеток на епилепсија, исто така може да биде предизвикана од мутација на генот што шифрира циклин-зависна киназа-5 ( CDKL5 ). Како што е наведено од Ејн Мервик, Маргарет О'Брајан и Норман Деланти во написот за генски нарушувања под наслов Комплексни нарушувања на еден ген и епилепсија, „Ретовиот синдром влијае на едно на секои 12.500 живородени жени на возраст од 12 години“.
Механизам
Понтински норадренергични дефицити Нивоата на норепинефрин во мозокот се пониски кај луѓето со Ретов синдром (прегледано во ). Генетската загуба на MECP2 ги менува својствата на клетките во locus coeruleus, ексклузивен извор на норадренергична инервација на церебралниот кортекс и хипокампусот . Овие промени вклучуваат хиперексцитабилност и намалено функционирање на неговата норадренергична инервација. Покрај тоа, намалување на хидроксилаза тирозин ниво (Th) mRNA, ензим стапка ограничување во синтезата на катехоламини, беше откриен во целина Pons на MECP2 -null машки, како и кај возрасни хетерозиготна (MECP2 +/-) женски глувци. Користење имуноквантитативни техники, намалување на Th белковини боење ниво, бројот на локус TH-изразување на невроните и густината на дендритичните arborization околу структура е прикажано на симптоматска MeCP2 -deficient глувци. Сепак, клетките на locus coeruleus не умираат, туку со поголема веројатност го губат својот целосно зрел фенотип, бидејќи не беа откриени апоптотични неврони во понсот.
Истражувачите заклучија дека „Бидејќи овие неврони се клучен извор на норепинефрин низ мозочното стебло и предниот мозок и с вклучени во регулирањето на различните функции нарушени во Рет-овиот синдром, како што се дишењето и когницијата, претпоставуваме дека локус коерулус е критична локација на кое губење на MECP2 резултира со дисфункција на ЦНС“. Затоа, враќањето на нормалната функција на локус коерулус може да биде од потенцијална терапевтска вредност во третманот на Рет-ов синдром.
Допаминергични нарушувања на средниот мозок Поголемиот дел од допаминот во мозокот на цицачите се синтетизира со големи јадра сместени во мезенцефалонот . Супстанција нигра парс компакта (SNpc), вентралната тегментална област (VTA) и ретрорубралното поле (RRF)често содржат допаминергични неврони кои изразуваат тирозин хидроксилаза (Th, т.е. ензим за ограничување на стапката во синтезата на катехоламините).
Нигро-стриаталниот пат потекнува од SNpc и ја зрачи неговата главна рострална цел, Каудат-Путамен (CPu) преку средната снопа на предниот мозок (MFB). Оваа врска е вклучена во цврстата модулација на моторните стратегии пресметани со кортико-базална ганглиа-таламо-кортикална јамка.
Навистина, врз основа на канонскиот анатомфункционален модел на базалните ганглии, нигростриаталниот допамин е способен да ја модулира моторната јамка делувајќи на допаминергичните рецептори сместени на стриаталните ГАБАергични средно шилести неврони.
Дисрегулацијата на нигростриаталниот пат е предизвикувач на Паркинсоновата болест (ПД) кај луѓето. Токсичната и/или генетската аблација на SNpc невроните предизвикува експериментален паркинсонизам кај глувци и примати. Заедничките одлики на животинските модели на ПД и ПД се моторни оштетувања (хипотонија, брадикинезија, хипокинезија).
RTT патологијата, во некои аспекти, се преклопува со моторниот фенотип забележан кај пациенти со ПД. Неколку невропатолошки студии на примероци од посмртниот мозок аргументираа за промена на SNpc докажана со хипопигментација на невромеланин, намалување на структурата, па дури и контроверзни знаци на апоптоза. Паралелно, хипометаболизмот беше нагласен со намалување на неколку катехоламини (допамин, норадреналин, адреналин) и нивните главни метаболички нуспроизводи. Моделите на глувци на RTT се достапни, а најпроучени се конститутивно избришаните Mecp2 глувци развиени од лабораториите Адријан Бирд или Кејтилин Мекормик.