Infliximab, un anticorp monoclonal himeric, vândut printre altele sub marca Remicade, este un medicament folosit pentru a trata o serie de boli autoimune. Aceasta include boala Crohn, colita ulcerativă, artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, psoriazisul, artrita psoriazică și sindromul Behçet. Se administrează prin injectare lentă într-o venă, de obicei la intervale de șase până la opt săptămâni.
Reacțiile adverse frecvente includ infecții, reacții acute la perfuzie și dureri abdominale. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric biologic. Se pare că funcționează prin legarea și neutralizarea TNF-α, împiedicându-l să interacționeze cu receptorii săi de pe celulă. TNF-α este un mesager chimic (citokină) și o parte cheie a reacției autoimune.
Infliximab a fost dezvoltat inițial la șoareci ca anticorp de șoarece. Deoarece oamenii au reacții imune la proteinele de șoarece, domeniile comune de șoarece au fost înlocuite cu domenii similare de anticorpi umani. Sunt anticorpi monoclonali și au structuri și afinități identice față de țintă. Deoarece sunt o combinație de secvențe de aminoacizi de anticorpi de șoarece și umani, ele sunt numite „anticorp monoclonal himeric”.
Infliximab a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 1998 și în Uniunea Europeană în august 1999. de infliximab au fost aprobate în UE (2013), în Japonia (2014) și în Statele Unite (2016, 2017, 2019). Este pe Lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății.
Istorie
Importanța TNF în dezvoltarea artritei reumatoide a fost demonstrată inițial de și colegii săi în studii de demonstrare a principiului pe modele animale transgenice.
Infliximab a fost dezvoltat de Junming Le (n. 1940) și (n. 1933) la și în colaborare cu Centocor (acum Janssen Biotech, Inc.). Utilizări medicale
Boala Crohn În boala Crohn sunt prezente trei fenotipuri sau categorii de boli: boala stricturoasă (care provoacă îngustarea intestinului), boala penetrantă (care provoacă sau conexiuni anormale ale intestinului) și boala inflamatorie (care provoacă în principal inflamație).
Boală fistulizantă Infliximab a fost utilizat pentru prima dată pentru închiderea fistulelor în boala Crohn în 1999. Într-un studiu clinic de fază II, cu 94 de pacienți, cercetătorii au arătat că infliximab a fost eficient în închiderea fistulelor dintre piele și la 56-68% dintre pacienți. Un studiu clinic amplu de fază III, cu 296 de pacienți, numit studiul ACCENT 2, a arătat că infliximab a fost, de asemenea, benefic în menținerea închiderii fistulelor, aproape două treimi dintre toți pacienții tratați cu cele trei doze inițiale de infliximab având un răspuns la fistulă după 14 săptămâni și 36% dintre pacienți menținând închiderea fistulelor după un an, comparativ cu 19% care au primit terapie placebo. Acest studiu final a dus la aprobarea medicamentului de către FDA pentru tratarea bolii fistulizante.
Boală inflamatorie Infliximab a fost utilizat pentru a induce și menține remisiunea în boala Crohn inflamatorie. Studiul ACCENT 1, un studiu multicentric amplu, a constatat că 39-45% dintre pacienții tratați cu infliximab, care au avut un răspuns inițial la acesta, au menținut remisiunea după 30 de săptămâni, comparativ cu 21% care au primit un tratament placebo. De asemenea, a arătat o menținere medie a remisiunii de la 38 la 54 de săptămâni, comparativ cu 21 de săptămâni pentru pacienții care au primit un tratament placebo.
Pacienții cu boala Crohn prezintă pusee ale bolii între perioadele de latență. Puseele severe sunt de obicei tratate cu steroizi pentru a obține remisia, dar steroizii au multe efecte secundare nedorite, așa că unii gastroenterologi susțin acum utilizarea infliximabului ca prim medicament pentru a încerca să aducă pacienții în remisie. Aceasta a fost numită abordarea „de sus în jos” (top-down) a tratamentului.
Colita ulcerativă Infliximab vizează TNF, despre care se crede că este mai degrabă legată de citokinele Th1. Se considera că colita ulcerativă este o boală Th2, iar infliximab ar avea o utilizare limitată. Cu toate acestea, pacienții cu colită ulcerativă au început să fie tratați cu infliximab pe baza a două studii clinice ample efectuate în 2005 de Paul Rutgeerts și William Sandborn. Studiile privind tratamentul colitei ulcerative acute (ACT1 și ACT2) pentru a evalua utilitatea infliximabului în colita ulcerativă au arătat că 44-45% dintre pacienții tratați cu infliximab timp de un an au menținut un răspuns la medicație, comparativ cu 21% dintre pacienții tratați cu placebo. La două luni, răspunsul a fost de 61-69% pentru pacienții tratați cu infliximab și de 31% pentru cei tratați cu placebo.
Artrita psoriazică În artrita psoriazică (AP), inhibitorii TNF, cum ar fi infliximab, ameliorează semnele și simptomele. Mai multe terapii cu eficacitate modestă au fost studiate pentru psoriazisul ungveal. Printre agenții disponibili, sunt disponibile date de calitate superioară care susțin eficacitatea și infliximabului. Pe baza studiilor efectuate în AS, rezultatele sugerează că infliximab, și au potențialul de a reduce semnele și simptomele afectării axiale moderate până la sever active în AP la pacienții care au avut un răspuns inadecvat la AINS (nivelul 1a, gradul A). Agenții anti-TNF (infliximab și etanercept; nivelul 1b, gradul A) sunt mai eficienți pentru tratamentul decât agenții tradiționali. Rezultatele sugerează că infliximab este eficient pentru tratamentul în AP.
Altele A fost aprobat pentru tratarea spondilitei anchilozante, artritei psoriazice, psoriazisului, artritei reumatoide.
Infliximab este, de asemenea, prescris (în afara indicației) pentru tratamentul sindromului Behçet.
Infliximab este agentul biologic cel mai frecvent utilizat în tratarea . Jumătate dintre pacienți au observat beneficii de pe urma acestui tratament, iar alți câțiva pacienți au prezentat infecții care, în unele cazuri, duc la deces.
Au existat numeroase raportări de caz privind eficacitatea infliximabului în diverse afecțiuni inflamatorii ale pielii; FDA a aprobat infliximab pentru psoriazisul în plăci cronic sever la adulți în septembrie 2006.
Infliximab a fost utilizat în afara indicațiilor medicale recomandate în tratarea refractare, unde alte tratamente nu au fost eficiente.
Infliximab a fost testat în cazul bolii pulmonare obstructive cronice, dar nu au existat dovezi ale beneficiilor cu posibilitatea unor efecte negative.
Infliximab este indicat pentru , în doze de 5 până la 10 mg/kg.
Infliximab s-a dovedit a fi un tratament alternativ sigur la o a doua doză de pentru boala Kawasaki rezistentă la terapia inițială cu IVIG, prezentând rezultate mai bune în ceea ce privește ameliorarea febrei și mai puține efecte adverse severe, cum ar fi .
Efecte adverse
Infliximab are reacții adverse, unele care pun viața în pericol, comune medicamentelor din clasa imunosupresoarelor (care include și etanercept () și adalimumab ()). Printre cele mai severe se numără:
infecții grave reactivarea hepatitei B reactivarea tuberculozei (în general, numai atunci când este combinat cu 6-mercaptopurină)
tulburări demielinizante ale sistemului nervos central psoriazis și leziuni cutanate psoriaziforme vitiligo cu debut recent
În cazul administrării infliximabului au fost raportate cazuri rare de leucopenie, neutropenie, și (unele fatale). FDA a emis un avertisment către medici, care apare pe eticheta produsului respectiv pentru infliximab, instruindu-i să examineze și să monitorizeze potențialii pacienți mai atent. De asemenea, FDA a emis un avertisment către medici că există un risc crescut de limfom și alte tipuri de cancer asociate cu utilizarea infliximabului și a altor blocante ale factorilor de necroză tumorală la copii și adolescenți.
Terapia de întreținere cu acest medicament (față de terapia intermitentă sau sporadică) reduce probabilitatea dezvoltării de anticorpi împotriva infliximab, despre care se știe că reduc eficacitatea medicamentului. S-a demonstrat că tratamentul combinat cu metotrexat (un medicament antifolat care suprimă sistemul imunitar) reduce formarea acestor anticorpi la pacienții cu poliartrită reumatoidă, iar terapia combinată cu alte imunosupresoare a demonstrat că reduce probabilitatea formării acestor anticorpi în boala Crohn. Utilizarea imunosupresoarelor poate să nu fie necesară în toate bolile pentru care este indicat infliximab, iar utilizările nediscriminatorii ale acestor alte imunosupresoare prezintă propriile riscuri. Infliximab a fost studiat în monoterapie (fără imunosupresoare concomitente, cum ar fi metotrexatul sau azatioprina) în psoriazis, artrită psoriazică și spondilita anchilozantă.
Farmacologie
Infliximab este un anticorp monoclonal uman-șoarece, purificat, derivat din ADN recombinant, care constă din regiuni variabile ale lanțurilor greu și ușor de șoarece, combinate cu regiuni constante ale lanțurilor greu și ușor umane. Are un timp de înjumătățire seric de 9,5 zile și poate fi detectat în ser la 8 săptămâni după tratamentul prin perfuzie.
Infliximab neutralizează activitatea biologică a TNF prin legarea cu afinitate ridicată la formele solubile (care plutesc liber în sânge) și transmembranare (situate pe membranele exterioare ale celulelor T și ale celulelor imune similare) de TNF și inhibă sau previne legarea eficientă a TNF cu receptorii săi. Infliximab și (un alt antagonist TNF) fac parte din subclasa „anticorpilor anti-TNF” (se prezintă sub formă de anticorpi naturali) și sunt capabili să neutralizeze toate formele (extracelulare, transmembranare și legate ) de TNF. Etanerceptul, un al treilea antagonist TNF, face parte dintr-o subclasă diferită (proteină de fuziune cu construct receptor) și, din cauza formei sale modificate, nu poate neutraliza TNF legat de receptori. În plus, anticorpii anti-TNF și infliximab au capacitatea de a liza celulele implicate în procesul inflamator, în timp ce proteina de fuziune receptor nu are aparent această capacitate.
Alți anticorpi monoclonali care vizează TNF sunt , și . se leagă și inhibă acțiunea TNF, dar nu este un anticorp monoclonal (este în schimb o fuziune între și o ).
Societate și cultură
Marketing Remicade este comercializat de Janssen Biotech, Inc. (fosta Centocor Biotech, Inc.) în Statele Unite, în Japonia, Xian Janssen în China și (acum parte a Merck & Co) în alte părți.
Biosimilare În iunie 2013, două versiuni (Inflectra și Remsima) au fost depuse spre aprobare în Uniunea Europeană, de către , respectiv Celltrion Healthcare. Ambele au avut un aviz pozitiv din partea Comitetului pentru produse medicamentoase de Uz Uman (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) pentru vânzare în Uniunea Europeană. Celltrion a obținut autorizația de punere pe piață (MAA) din 27 de țări ale UE și 3 țări din SEE (Spațiul Economic European) până în septembrie 2013. Inflectra a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în septembrie 2013, iar Remsima a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în octombrie 2013.
Alte țări
În India, Epirus Biopharmaceuticals a obținut aprobarea de a produce infliximab biosimilar sub denumirea comercială „Infimab” (denumirea BOW015).
FDA din SUA a aprobat Inflectra (infliximab-dyyb) de la Celltrion/Hospira/Pfizer în aprilie 2016.
FDA a aprobat Renflexis (infliximab-abda) de la Samsung Bioepis Co., Ltd. în aprilie 2017.
a lansat un alt medicament biosimilar, Flixabi, care a fost aprobat în Germania, Regatul Unit și Țările de Jos. Flixabi a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în mai 2016.
În decembrie 2017, Ixifi (infliximab-qbtx) a fost aprobat în Statele Unite.
Zessly a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în mai 2018.
În decembrie 2019, Avsola (infliximab-axxq) a fost aprobat în Statele Unite.
Avsola a fost aprobat pentru uz medical în Canada în martie 2020.
În decembrie 2021, Ixifi a fost aprobat pentru uz medical în Canada.