Abirateronum (DCI: abirateronă; sub formă farmaceutică de acetat de abirateronă) este un medicament antineoplazic aparținând clasei inhibitorilor biosintezei androgenilor, indicat pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic.Agenția Europeană a Medicamentului, Zytiga – EPAR (Summary for the public și Summary of Product Characteristics), EMA/Comitetul pentru Medicamente de uz Uman. Acționează prin inhibarea selectivă a enzimei CYP17A1 (17α-hidroxilază/17,20-liază), enzimă-cheie în sinteza androgenilor în testicule, glandele suprarenale și țesutul tumoral prostatic.U.S. Food and Drug Administration, Zytiga (abiraterone acetate) Prescribing Information, aprobat inițial 28 aprilie 2011.
Forma administrată pacienților este acetatul de abirateronă, un promedicament care, după absorbție gastrointestinală, este rapid hidrolizat prin esteraze la abirateronă activă. Aceasta este metabolizată ulterior la nivel hepatic, generând inclusiv metabolitul secundar Δ4-abirateronă (D4A), descoperit în 2015 ca având activitate antitumorală complexă (inhibiție CYP17A1, 3β-HSD și 5α-reductază, antagonism la nivelul receptorului androgenic).
Indicații terapeutice Abirateronum (acetat de abirateronă) este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, la pacienți adulți, în:Abirateronum – substanță activă, ProspecteMedicamente.ro.
Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC), la pacienți care nu au mai primit chimioterapie sau după eșecul tratamentului cu docetaxel. Cancer de prostată metastatic hormonosensibil (mCSPC), cu boală nou-diagnosticată cu risc înalt, în asociere cu terapie de deprivare androgenică (ADT).
Tratamentul presupune fie castrare chirurgicală, fie continuarea concomitentă a terapiei cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropine (GnRH).
Contraindicații Conform rezumatului caracteristicilor produsului: hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; femei însărcinate sau care pot rămâne însărcinate (categorie de risc X); insuficiență hepatică severă; asociere cu ketoconazol sistemic, itraconazol, claritromicină, atazanavir, ritonavir, voriconazol și alți inhibitori puternici ai CYP3A4 (interacțiuni majore).
Precauții speciale sunt necesare în: afecțiuni cardiovasculare semnificative, insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată; hipopotasemie necorectată; insuficiență cortico-suprarenală; monitorizarea funcției hepatice și a tensiunii arteriale.
Reacții adverse Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice:
Foarte frecvente (>10%): infecții ale tractului urinar, hipopotasemie, hipertensiune arterială, diaree, edem periferic. Frecvente (1–10%): hipertrigliceridemie, sepsis, aritmii cardiace, fibrilație atrială, tahicardie, dispepsie, erupție cutanată, creșteri ale transaminazelor hepatice, fracturi, hematurie. Mai puțin frecvente (0,1–1%): insuficiență suprarenală, miopatie, rabdomioliză. Rare (<0,1%): alveolită alergică.
Efectele adverse serioase includ insuficiență hepatică și insuficiență corticosuprarenală — necesită monitorizare hepatică și electrolitică regulată.
Interacțiuni medicamentoase Inhibitori puternici CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicină, ritonavir): cresc expunerea la abirateronă; asocierea este contraindicată sau necesită ajustarea dozei. Inductori puternici CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, sunătoare): scad expunerea la abirateronă; asocierea trebuie evitată. Abirateronum inhibă CYP2D6, CYP2C8 și CYP1A2 — atenție la asocierea cu medicamente metabolizate prin aceste izoforme cu fereastră terapeutică îngustă (dextrometorfan, tioridazină, pioglitazonă). Asocierea cu spironolactonă nu este recomandată, întrucât poate acționa ca agonist la nivelul receptorului androgenic în medii sărace în androgeni, stimulând potențial proliferarea celulară tumorală prostatică.
Mod de administrare Forme farmaceutice disponibile în România: comprimate filmate de 500 mg și 1000 mg; comprimate nefilmate de 250 mg. Doza uzuală: 1000 mg pe zi, în priză unică, în asociere cu 5–10 mg de prednison sau prednisolon zilnic. Administrare obligatorie pe stomacul gol: cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă; ingestia împreună cu alimente crește semnificativ și variabil biodisponibilitatea, riscând expunere supraterapeutică. Comprimatele se înghit întregi, cu apă, fără a fi sfărâmate. Manipularea comprimatelor de către femei însărcinate sau aflate la vârsta procreării se face numai cu mănuși.
Mecanism de acțiune Abirateronum este un inhibitor selectiv și ireversibil al enzimei CYP17A1 (17α-hidroxilază/17,20-liază), exprimată în testicule, glandele suprarenale și în țesutul tumoral prostatic. Această enzimă catalizează două reacții esențiale în steroidogeneză: conversia pregnenolonei și a progesteronei în derivații lor 17α-hidroxi; clivarea legăturii C17,20, care duce la formarea dehidroepiandrosteronului (DHEA) și a androstendionei — precursorii direcți ai testosteronului.
Inhibarea CYP17A1 scade astfel sinteza androgenilor pe toate cele trei căi (testicular, suprarenal, intratumoral), reducând testosteronemia la valori sub limita de detecție (<1 ng/dL) când se asociază cu castrarea, comparativ cu ~20 ng/dL doar prin castrare.
Metabolitul activ Δ4-abirateronă (D4A) Cercetările publicate în 2015 de echipa lui Nima Sharifi au demonstrat că abirateronă este convertită in vivo într-un metabolit secundar, Δ4-abirateronă (D4A), care concentrează multiple mecanisme antiandrogenice: inhibiție suplimentară a CYP17A1; inhibiția enzimei 3β-HSD, enzimă-cheie în sinteza androgenilor adrenali; inhibiția 5α-reductazei, blocând conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT) — forma cea mai potentă la nivel intratumoral; antagonism direct competitiv la nivelul receptorului androgenic, cu o potență comparabilă cu cea a enzalutamidei.
Un studiu ulterior din 2016 al aceleiași echipe a arătat că metabolizarea D4A poate fi redirecționată terapeutic, prin folosirea unor inhibitori specifici ai 5α-reductazei, pentru a optimiza profilul antiandrogenic și a depăși rezistența la tratament.
Efecte secundare ale mecanismului Pentru că CYP17A1 este implicată și în sinteza glucocorticoidă suprarenală, inhibarea sa duce la acumularea compensatorie de precursori mineralocorticoizi (deoxicorticosteron), responsabilă de efectele adverse caracteristice (hipertensiune, hipopotasemie, retenție hidrosalină). De aceea, abirateronum se administrează obligatoriu împreună cu un corticosteroid (prednison sau prednisolon), care suprimă feedback-ul ACTH și astfel limitează producția excesivă de mineralocorticoizi.
Farmacocinetică Absorbție: acetatul de abirateronă este un promedicament hidrolizat rapid de esteraze gastrointestinale și hepatice. Biodisponibilitatea pe stomacul gol este de maximum ~50%. Administrarea cu alimente crește expunerea de mai multe ori (până la 17 ori cu masă bogată în lipide), de unde restricția alimentară strictă. Distribuție: legare ridicată (~99,8%) de proteinele plasmatice (albumină și α-1 glicoproteină acidă). Metabolism: hepatic, prin CYP3A4 și SULT2A1, cu generarea de metaboliți inactivi (sulfat de abirateronă, N-oxid-sulfat) și a metabolitului activ D4A. Timp de înjumătățire: 12 ± 5 ore (intervalul 12–24 ore). Eliminare: preponderent fecal (~88%), minoritar urinar (~5%).
Chimie și structură Abirateronum este un steroid androstanic sintetic, derivat al androstadienolului (androsta-5,16-dien-3β-ol), un feromon endogen. Structural este definit ca 17-(3-piridinil)androsta-5,16-dien-3β-ol, iar forma utilizată terapeutic este esterul acetic la poziția 3β. Formula moleculară (acetat): C26H33NO2; Masa molară: 391,55 g/mol; Punct de topire: 144–145 °C.
Istoric A fost sintetizat la începutul anilor 1990 de Mike Jarman, Elaine Barrie și Gerry Potter la Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra, având ca punct de plecare structura ketoconazolului — un antifungic cu activitate slabă inhibitoare a CYP17A1. Brevetul a fost depus în 1993, iar prima publicație în 1994. Drepturile au fost cesionate companiei BTG și apoi licențiate firmei Cougar Biotechnology, achiziționată de Johnson & Johnson în 2009.
Studiile clinice de fază III au demonstrat o creștere a supraviețuirii mediane de la 10,9 luni (placebo) la 14,8 luni (abirateronum), motiv pentru care studiul a fost încheiat anticipat din motive etice.
Cronologia aprobărilor: FDA (SUA): 28 aprilie 2011 — mCRPC post-docetaxel; EMA (UE): 23 septembrie 2011; MHRA (Regatul Unit): 5 septembrie 2011; TGA (Australia): 1 martie 2012; Extindere indicație la mCSPC: 2018.
În mai 2019, expirarea protecției brevetare în SUA (confirmată printr-o decizie a Federal Circuit) a permis intrarea pe piață a versiunilor generice.
Abirateronum este inclus pe Lista OMS a medicamentelor esențiale (a 23-a ediție).
Disponibilitate în România În România, abirateronum este eliberat exclusiv pe bază de prescripție medicală (Rx). La momentul redactării sunt înregistrate la ANMDMR aproximativ 22 de produse autorizate de mai mulți producători. Dintre denumirile comerciale figurează:
Zytiga (Janssen / Johnson & Johnson) — original; Abirateronă Dr. Reddy's; Abirateronă Krka; Bixodalan (250 mg, 500 mg, 1000 mg); Zilfenan; Tatica; generice purtând mărcile Stada, Teva, Zentiva, Lannacher etc.
Producători: Remedica Ltd (Cipru), Synthon Hispania (Spania), Krka (Slovenia), Sun Pharmaceutical (Olanda) și alții.
Note
Bibliografie Abirateronum – substanță activă, ProspecteMedicamente.ro. Li Z, Bishop AC, Alyamani M, Garcia JA, Dreicer R, Bunch D, Liu J, Upadhyay SK, Auchus RJ, Sharifi N. „Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer”. Nature. 523 (7560): 347–51, iulie 2015. . PMC 4506215. PMID 26030522. Li Z, Alyamani M, Li J, Rogacki K, Abazeed M, Upadhyay SK, Balk SP, Taplin ME, Auchus RJ, Sharifi N. „Redirecting abiraterone metabolism to fine-tune prostate cancer anti-androgen therapy”. Nature. 533 (7604): 547–51, mai 2016. . PMC 5111629. PMID 27225130. Agenția Europeană a Medicamentului — Zytiga – EPAR. U.S. Food and Drug Administration — Zytiga (abiraterone acetate) Prescribing Information.
Vezi și Cancer de prostată Terapia de deprivare androgenică Enzalutamidă CYP17A1 Receptor androgenic
Legături externe
Abirateronum – prospectemedicamente.ro Zytiga – Agenția Europeană a Medicamentului Abiraterone acetate – Wikipedia în limba engleză Lista OMS a medicamentelor esențiale (ediția a 23-a, 2023)
Categorie:Antineoplazice Categorie:Inhibitori ai CYP17A1 Categorie:Steroizi sintetici Categorie:Tratarea cancerului Categorie:Medicamente esențiale listate de OMS