Морфин

Морфи́н (от имени древнегреческого бога добрых сновидений Морфея — или ) — главный алкалоид опиума, содержание которого в опиуме составляет в среднем 10 %, что значительно больше, чем содержание других алкалоидов. Содержится в маке снотворном (Papaver somniferum) и в других видах мака, в которых имеется только один стереоизомер — (−)-морфин. был получен в результате синтеза и не обладает фармакологическими свойствами (−)-морфина.

Хлористоводородную соль морфина — морфий — иногда ошибочно называют морфином.

История

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 годуKlockgether-Radke AP. «F. W. Sertürner und die Entdeckung des Morphins.» [F. W. Serturner and the discovery of morphine. 200 years of pain therapy with opioids]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2002;37(5):244-9. . В 1805 году было опубликовано его письмо редактору Trommsdorffs Journal der Pharmacie (vol. 13) с описанием выделения и свойств щелочной субстанции, которую Сертюрнер назвал morphium (морфиум)Jurna I. «Sertürner und Morphin — eine historische Vignette.» Schmerz. 2003;17(4):280-3. по имени бога сновидений в греческой мифологии — Морфея.

Морфин был первым алкалоидом, полученным в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве лечения опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, согласно предположениям, привело к возникновению «армейской болезни» (морфиновой зависимости) у более чем 400 тысяч человек.

В небольших количествах морфин также образуется в ходе деметилирования кодеина, которое происходит внутри печени человека. Данный процесс происходит после применения кодеинсодержащих препаратов. Подвергается деметилированию примерно 10 % кодеинаДеметилирование кодеина.

В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.

Физико-химические свойства Морфин — производное фенантрена, принадлежит к группе морфинановых алкалоидов, к группе изохинолиновых алкалоидов.

Молекула морфина имеет 5 асимметричных атомов углерода. Поэтому у морфина есть много изомеров, в том числе α, β и γ-изомеры. Физические свойства изомеров несколько различаются, особенно — показатели оптического вращения

Растворимость: вода (20 °C) — 1:5000 вода (100 °C) — 1:500 диэтиловый эфир — 1:7630 диэтиловый эфир, насыщенный водой — 1:10600 бензол — 1:1600 хлороформ — 1:1500 этанол (20 °C) — 1:250 этанол (100 °C) — 1:13

Широко применяемые производные морфина CAS  — морфина моногидрат (morphine monohydrate)  — морфина гидрохлорид (anhydrous morphine HCl)  — морфина гидрохлорид тригидрат (morphine HCl trihydrate), его водные растворы используются под названием «морфий»  — морфина сульфат (anhydrous morphine SO4)  — морфина сульфат гидрат (morphine SO4 hydrate)  — морфина тартрат (anhydrous morphine tartrate)  — морфина тартрат тригидрат (morphine tartrate trihydrate)  — апоморфин (apomorphine)  — этилморфин, или дионин (ethylmorphine)  — метилморфин, или кодеин (methylmorphine) — диацетилморфин, или героин (diacetylmorphine) 6-Моноацетилморфин Анторфин Бензилморфин Гидроморфон Дигидроморфин Норморфин

Морфин довольно легко окисляется, образуя так называемый пси-морфин.

Свойства моногидрата морфина

Бесцветные призматические кристаллы, горького вкуса.

Химическая формула: C17H21NO4 (по системе Хилла)

Молекулярная масса: 303,37 а. е. м.

Температура плавления: 254 °C

Плотность: 1,317 (20 °C, г/см3)

Растворимость: бензол (20 °C) — 1:1600 вода (20 °C) — 1:4000 (0,03 г/100 г воды) вода (100 °C) — 1:500 диэтиловый эфир (20 °C) — 1:10000 хлороформ (20 °C) — 1:1500 этанол (20 °C) — 1:250 этанол (25 °C) — 1:160

Физические свойства морфина гидрохлорида Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок; слегка желтеющий или сереющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Несовместим со щелочами. Растворы стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты до рН 3,0—3,5. Удельное вращение водного раствора −97…−99 (2 %).

Синтез

Впервые полный синтез морфина был осуществлён в 1952 году американским химиком Маршаллом Гейтсом. Синтез включал, в общей сложности, 31 стадию и имел крайне низкий выход конечного продукта (на уровне 0,06%). В дальнейшем был предложен ряд более совершенных методов синтеза морфина, но и в настоящее время природный морфин по-прежнему дешевле синтетического.

Обнаружение морфина В медицине и врачебной практике морфин можно обнаружить благодаря химическим реакциям. Однако, если это невозможно, можно выявить заболевание, вызванное длительным употреблением морфина — наркотическую зависимость. Для этого больному вводят Налоксон внутривенно или внутримышечно. При этом наблюдается характерный приступ абстиненции. Это связано с тем, что Налоксон — опиатный антагонист, который действует по типу конкурентного антагонизма и блокирует связывание агонистов или вытесняет их из опиатных рецепторов.

Реакции с реактивами группового осаждения алкалоидов.

Морфин даёт осадки с реактивами группового осаждения алкалоидов (реактивы Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна и др.).

Цветные реакции. Морфин даёт реакции с концентрированной азотной кислотой (кроваво-красное, переходящее в оранжево-жёлтое).

С реактивом Эрдмана (концентрированная серная кислота с концентрированной азотной кислотой) даёт красно-жёлтое окрашивание. С реактивом Фреде (концентрированная серная кислота с молибденовой кислотой) даёт фиолетовое окрашивание. С реактивом Манделина (концентрированная серная кислота с ванадиевой кислотой) даёт фиолетовое окрашивание. С реактивом Марки (концентрированная серная кислота и формальдегид) даёт фиолетовое окрашивание.

Реакция Пеллагри. При нагревании морфина с концентрированными соляной и серной кислотами он превращается в апоморфин, который даёт положительную реакцию Пеллагри. Выполнение реакции Пеллагри на морфин несколько отличается от способа выполнения этой реакции на апоморфин. При выполнении реакции Пеллагри на морфин и кодеин их переводят в апоморфин путём нагревания с концентрированными соляной и серной кислотами, а затем прибавляют остальные реактивы, необходимые для протекания этой реакции.

Выполнение реакции. В пробирку вносят несколько капель хлороформной вытяжки, которую выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1—2 капли концентрированной соляной кислоты. После растворения сухого остатка в этой кислоте в пробирку вносят 1—2 капли концентрированной серной кислоты и смесь нагревают на водяной бане до полного выпаривания соляной кислоты. После этого жидкость ещё нагревают в течение 15 мин, потом охлаждают и прибавляют 2—3 мл воды. Если при этом образуется осадок, то его растворяют в нескольких миллилитрах разбавленной соляной кислоты. Полученный раствор нейтрализуют 10%-м раствором карбоната натрия и прибавляют 2—3 капли спиртового раствора йода. При этом появляется зелёная окраска. После прибавления 0,5—1,0 мл диэтилового эфира и взбалтывания водный слой сохраняет зелёную окраску, а эфирный приобретает пурпурно-красную. Избыток йода мешает этой реакции, так как его окраска маскирует окраску конечного продукта реакции. Реакцию Пеллагри дают и другие вещества (кодеин, этилморфин, диацетил морфин, апоморфин и др.).

Реакция с хлоридом железа(III). В фарфоровую чашку вносят несколько капель хлороформной вытяжки, которую при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1—2 капли свежеприготовленного 2%-го раствора хлорида железа(III). При наличии морфина появляется синяя окраска.

Реакция с иодноватой кислотой (НIO3). При взбалтывании раствора морфина, слабо подкисленного серной кислотой, с раствором иодноватой кислоты или раствором иодата калия (KIO3), не содержащего иодидов, выделяется свободный йод, который при взбалтывании с хлороформом переходит в хлороформный слой, окрашивая его в фиолетовый цвет.

Эту реакцию дают и некоторые примеси, которые переходят в хлороформную вытяжку при выделении морфина из биологического материала. Поэтому реакцию с HIO3 можно применить для обнаружения морфина в препарате и смесях лекарственных веществ, а также в хорошо очищенных вытяжках из биологического материала.

Реакция с гексацианоферратом(III) калия и хлоридом железа(III). Эта реакция основана на том, что гексацианоферрат(III) калия окисляет морфин и превращается в гексацианоферрат (II) калия, который взаимодействует с хлоридом железа(III). При этом образуется берлинская лазурь, имеющая синюю окраску. Реакцию с гексацианоферратом(III) калия выполняют так: к водному раствору исследуемого вещества прибавляют несколько капель смеси растворов гексацианоферрата(III) калия и хлорида железа(III). При наличии морфина появляется синяя окраска или такого же цвета осадок.

Эту реакцию дают и некоторые примеси, которые из биологического материала переходят в алкалоидные вытяжки. Поэтому реакцию с гексацианоферратом(III) калия применяют для обнаружения морфина в лекарственных смесях и в хорошо очищенных вытяжках из биологического материала.

Метод хроматографии. На линию старта на хроматографической пластинке наносят 1—2 капли хлороформной вытяжки. Правее на расстоянии 2—3 см на линию старта наносят каплю раствора «свидетеля» (0,01%-й раствор морфина в хлороформе). Пятна на пластинке подсушивают на воздухе. Затем пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами растворителей (эфир — ацетон — 25%-й аммиак в соотношении 40 : 20 : 2). Камеру плотно закрывают крышкой. После того как система растворителей поднимется на 10 см выше линии старта, пластинку вынимают из камеры, подсушивают на воздухе и опрыскивают реактивом Драгендорфа, модифицированным по Мунье.

При наличии морфина пятна этого алкалоида на хроматографической пластинке приобретают розовато-бурую окраску (Rf = 0,18±0,01).

Обнаружение морфина по УФ- и ИК-спектрам. Раствор морфина в этиловом спирте имеет максимум поглощения при 287 нм. В 0,1 н. растворе гидроксида натрия максимумы поглощения морфина наблюдаются при длинах волн, равных 250 и 296 нм. В 0,1 н. растворе серной кислоты морфин имеет максимум поглощения при 284 нм. Водные растворы гидрохлорида и сульфата морфина имеют максимум поглощения при 285 нм.

В ИК-области спектра основание морфина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 805, 1243, 1448, и 945 см −1.

Фотоколориметрический метод определения морфина

Для фотоколориметрического определения морфина применяют метод, основанный на реакции этого алкалоида с кремне-молибденовой кислотой, в результате которой возникает синяя окраска (по В. Ф. Крамаренко).

Техника определения. В мерную колбу вместимостью 25 мл вносят 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия K2SiO3, 4 мл воды, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты и 2 мл 5%-го раствора молибдата аммония. Через 3 мин прибавляют 2 мл исследуемого раствора и 5 мл 6%-го раствора аммиака. Через 10 мин объём жидкости доводят водой до метки и измеряют оптическую плотность окрашенного в синий цвет раствора с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-М (светофильтр красный, кювета 3 мм). В качестве раствора сравнения берут смесь, состоящую из 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты, 2 мл 5%-го раствора молибдата аммония, 5 мл 6%-го раствора аммиака и 13 мл. воды.

Расчёт содержания морфина в пробах производят по калибровочному графику. Для построения калибровочного графика в 6 мерных колб вместимостью по 25 мл каждая вносят по 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия, 4 мл воды, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты и 2 мл 5%-го раствора молибдата аммония. Через 3 мин в колбы вносят соответственно по 0,1; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 и 2,0 мл стандартного раствора (в 1 мл стандартного раствора содержится 2 мг гидрохлорида морфина), а далее поступают, как указано выше.