Микробиота-кишечно-мозговая ось () — сложная двусторонняя система связей между центральной нервной системой (ЦНС) и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), в которой важную регуляторную роль играет микробиота кишечника — сообщество микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт, а также продукты их метаболизма. Функционально ось объединяет когнитивные и эмоциональные центры головного мозга с периферическими кишечными механизмами — перистальтикой, секрецией, проницаемостью слизистой оболочки и иммунной активностью.

Сигналы в рамках оси передаются не только от мозга к кишечнику (например, регуляция пищеварительных функций в ответ на стресс), но и в обратном направлении: состав и метаболическая активность кишечной микробиоты ассоциированы с особенностями поведения, эмоциональной регуляции и когнитивных функций, однако степень причинно-следственной роли этих изменений у человека продолжает активно изучаться.

История Представления о взаимосвязи кишечника и психического состояния прослеживаются с XVIII–XIX веков, однако научное изучение оси начало складываться в конце XX века с развитием нейрогастроэнтерологии. Ключевой поворот произошёл в начале 2000‑х годов, когда исследования на стерильных (безмикробных) животных показали, что отсутствие кишечной микробиоты существенно меняет реакцию на стресс, тревожное поведение и развитие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В 2012–2013 годах обзоры Джона Краяна, Теда Динана и Эмерана Майера оформили концепцию оси «микробиота–кишечник–мозг» как самостоятельное междисциплинарное направление, объединив данные микробиологии, нейронаук, гастроэнтерологии и психиатрии.

Основные пути передачи сигналов Современные обзоры выделяют несколько взаимосвязанных каналов, по которым кишечная микробиота может влиять на ЦНС: нейронный, эндокринный, иммунный, метаболический и барьерный.

Нервный путь Кишечник обладает собственной автономной нервной системой — энтеральной нервной системой (ЭНС), насчитывающей более 100 миллионов нейронов. Блуждающий нерв представляет собой основной нервный канал, передающий информацию от ЖКТ в ствол мозга и далее в высшие отделы ЦНС. Афферентные окончания блуждающего нерва реагируют на гормоны, иммунные медиаторы и бактериальные метаболиты как напрямую, так и опосредованно через энтероэндокринные клетки, что позволяет микробиоте быстро модулировать нейрональную активность. Эксперименты с перерезкой блуждающего нерва на животных показали исчезновение некоторых поведенческих эффектов пробиотиков, что свидетельствует о вовлечённости этого пути.

Эндокринный путь Энтерохромаффинные клетки слизистой оболочки кишечника синтезируют до 90–95 % всего серотонина организма. Этот синтез стимулируется короткоцепочечными жирными кислотами (КЦЖК), образующимися при бактериальной ферментации пищевых волокон. Однако гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) практически непроницаем для периферического серотонина, поэтому центральные эффекты кишечного серотонина, по современным представлениям, реализуются в основном через афферентные нервные окончания и локальные энтеральные рефлексы. Некоторые представители микробиоты способны синтезировать или модулировать выработку гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), дофамина, норадреналина и ацетилхолина, а также влиять на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, регулирующую секрецию кортизола.

Иммунный путь При нарушении баланса микробных сообществ (дисбиозе) повышается проницаемость кишечного барьера, что способствует поступлению в системный кровоток липополисахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий. Повышенные уровни ЛПС ассоциированы с системным воспалением и активацией микроглии в ЦНС в экспериментальных моделях, однако прямая причинная связь у человека установлена в меньшей степени.

Метаболический путь Основными метаболитами, через которые микробиота воздействует на мозг, являются КЦЖК (ацетат, пропионат, бутират), желчные кислоты, полиамины (спермин, спермидин, путресцин), производные холина (включая TMAO) и микробные пептиды. Бутират служит основным источником энергии для колоноцитов и в экспериментах на животных способствует поддержанию целостности ГЭБ. Желчные кислоты через рецепторы TGR5 и фарнезоидный X-рецептор (FXR) участвуют в регуляции нейровоспаления и энергетического обмена мозга. Полиамины необходимы для нейрогенеза, синаптической пластичности и регуляции аутофагии, а их уровень частично зависит от микробного синтеза. Бактериальные экзосомы (outer membrane vesicles) способны доставлять микробные белки и РНК непосредственно к клеткам хозяина, включая нейроны и глиальные клетки.

Барьерный путь Кишечный барьер и ГЭБ представляют собой многоуровневые структуры, регулирующие обмен молекулами между ЖКТ и ЦНС. Поддержание целостности кишечного эпителия с помощью плотных контактов (tight junctions), слизистого слоя и секреторного иммуноглобулина A зависит от состава микробиоты. При дисбиозе проницаемость кишечного барьера возрастает («синдром дырявого кишечника»), что облегчает поступление бактериальных продуктов в кровь и, как предполагается, может способствовать повышению проницаемости ГЭБ, хотя данный механизм у человека остаётся предметом исследований.

Влияние на психическое здоровье Роль кишечной микробиоты в психическом здоровье интенсивно исследуется, однако значительная часть данных получена на животных моделях, а клинические исследования у людей нередко имеют ограниченный размер выборки и различаются по дизайну.

Депрессия и тревожность Многочисленные исследования выявляют различия микробного состава между пациентами с клинической депрессией и здоровыми людьми, однако результаты разных когорт лишь частично воспроизводятся. Наиболее воспроизводимым наблюдением является снижение микробного разнообразия, в частности уменьшение относительной численности родов Coprococcus и Dialister. В экспериментах по трансплантации фекальной микробиоты от людей с депрессией грызунам у последних регистрируется депрессивноподобное поведение, что позволяет предполагать возможную причинную роль микробиоты. Стерильные мыши демонстрируют гипертрофированную реакцию на стресс, которая частично нормализуется после заселения кишечника Bifidobacterium infantis.

Психобиотики Термин «психобиотики» () был предложен в 2013 году для обозначения пробиотических микроорганизмов, которые при приёме в адекватных дозах могут оказывать положительное влияние на психическое здоровье. Впоследствии это понятие было расширено и включает не только живые пробиотики, но и пребиотики, синбиотики, постбиотики и определённые диетические паттерны, способные модулировать микробиоту с благоприятным эффектом для психики. В клинических исследованиях штаммы Lactobacillus helveticus и Bifidobacterium longum снижали уровень тревоги, улучшали сон и смягчали когнитивные последствия стресса. Однако систематические обзоры подчёркивают, что доказательная база остаётся ограниченной, и Европейская гастроэнтерологическая ассоциация (UEG) пока не рекомендует психобиотики для лечения психических заболеваний вне клинических исследований.

Роль в нейродегенеративных заболеваниях

Болезнь Паркинсона Согласно гипотезе Браака, болезнь Паркинсона может начинаться в энтеральной нервной системе, где под влиянием бактериальных токсинов запускается неправильное сворачивание белка α-синуклеина. Впоследствии патологический белок прионоподобным путём предположительно распространяется по блуждающему нерву в головной мозг. Эксперименты на животных показали, что без кишечных бактерий моторные симптомы не развиваются, а пересадка микробиоты от больных Паркинсоном ускоряет нейродегенерацию. Запор нередко предшествует двигательным симптомам за 10–20 лет. Вместе с тем гипотеза Браака остаётся одной из нескольких моделей патогенеза, и вопрос о происхождении заболевания до конца не решён.

Болезнь Альцгеймера При дисбиозе повышенная кишечная проницаемость способствует поступлению в кровь бактериальных липополисахаридов и амилоидных белков. Предполагается, что эти молекулы могут преодолевать ГЭБ, активировать микроглию через рецепторы типа TREM2 и запускать каскад нейровоспаления, способствующий отложению β-амилоида и гиперфосфорилированию тау-белка. Кроме того, у пациентов с болезнью Альцгеймера выявляются изменения профиля желчных кислот и повышенный уровень TMAO, которые коррелируют с маркерами нейродегенерации. Ряд небольших клинических исследований изучает влияние пробиотических и пребиотических добавок на когнитивные функции, однако результаты носят предварительный характер.

Расстройства аутистического спектра (РАС) По данным различных исследований, желудочно-кишечные нарушения встречаются у 40–80 % детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). В отдельных исследованиях выявлялись изменения относительной численности различных представителей Clostridia, однако результаты между когортами существенно различаются, и вопрос о специфичности этих сдвигов остаётся открытым. В небольших открытых исследованиях трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) ассоциировалась с уменьшением выраженности гастроинтестинальных и поведенческих симптомов РАС, однако метод требует подтверждения в крупных рандомизированных контролируемых испытаниях.

Терапевтические подходы

Диета Диетические вмешательства рассматриваются как один из основных способов модуляции кишечной микробиоты. Средиземноморская диета, а также диеты MIND и DASH, богатые полифенолами, клетчаткой и омега‑3 жирными кислотами, ассоциированы с повышением микробного разнообразия и увеличением продукции противовоспалительных КЦЖК. Напротив, диета западного типа с высоким содержанием насыщенных жиров и сахарозы и низким содержанием клетчатки способствует дисбиозу, повышению кишечной проницаемости и системному воспалению. Потребление ультрапереработанных продуктов с высоким содержанием эмульгаторов и искусственных подсластителей также связывают с негативными изменениями микробиоты. Ферментированные продукты (йогурт, кефир, квашеная капуста) служат источником живых микроорганизмов и могут вносить вклад в поддержание микробного разнообразия.

Пробиотики, пребиотики и постбиотики Пробиотические препараты, содержащие психобиотические штаммы, изучаются в качестве вспомогательной терапии депрессии и тревожных расстройств, но доказательств их эффективности пока недостаточно для включения в клинические рекомендации. Пребиотики (инулин, фруктоолигосахариды) избирательно стимулируют рост полезных бактерий и увеличивают синтез КЦЖК. В настоящее время влияние пребиотиков на когнитивные функции у пожилых людей изучается в рамках клинического исследования PROMOTe, окончательные результаты которого пока не опубликованы. Постбиотики — инактивированные бактерии и их компоненты — рассматриваются как потенциально более безопасная альтернатива живым микроорганизмам, однако их роль в оси «кишечник–мозг» только начинает изучаться.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) ТФМ от здорового донора рекомендована для лечения рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile, однако её применение при неврологических и психиатрических заболеваниях остаётся экспериментальным. Пилотные исследования у пациентов с болезнью Паркинсона показали улучшение гастроинтестинальных симптомов и тенденцию к замедлению двигательных нарушений, однако более поздние небольшие РКИ демонстрируют осторожные результаты и подчёркивают необходимость стандартизации протоколов. При РАС в открытых исследованиях наблюдалось уменьшение симптомов, однако для окончательных выводов необходимы крупные рандомизированные испытания.

Факторы, влияющие на ось

Раннее развитие и возрастные изменения