Циклоспорин — лекарственное средство, мощный иммунодепрессант, селективно действующий на Т-лимфоцитыHenry J. Kaminski (26 November 2008). Myasthenia Gravis and Related Disorders. Springer. p. 163. «Cyclosporine is derived from a fungus and is a cyclic undecapeptide with actions directed exclusively on T cells».. Представляет собой циклический нерибосомный полипептид, состоящий из 11 аминокислот, продуцируется почвенными грибками вида Svarstad, H; Bugge, HC; Dhillion, SS . Используется для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации органов и тканей. Данный препарат включён в перечень ЖНВЛП.
Действие циклоспорина на иммунную систему открыто в лаборатории фармацевтической фирмы "Сандоз" в Базеле (Швейцария) 31 января 1972 года.
Фармакологическое действие
Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, лёгких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Фармакокинетика
Всасывание
Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приёма внутрь биоэквивалентны. При переходе с приёма сандиммуна на приём Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми и при этом остаются в желаемом терапевтическом диапазоне значений. В отличие от сандиммуна, при применении которого время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1-6 ч, абсорбция Сандиммуна Неорала происходит быстрее, вследствие чего среднее значение Tmax Сандиммуна Неорала короче на 1 ч, среднее значение Cmax больше на 59% и биодоступность выше на 29%.
Распределение
Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находится в плазме, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.
Метаболизм
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма.
Выведение
Циклоспорин выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причём в неизменённом виде выводится только 0.1%). Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Значения конечного T1/2 колеблются от 6.3 ч у здоровых добровольцев до 20.4 ч у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени.
Показания
Аллотрансплантация
аллотрансплантация солидных органов: предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, лёгкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-лёгочного трансплантата; лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты; аллотрансплантация костного мозга: предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Апластическая анемия приобретённая: Показано проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином и циклоспорином А.
эндогенный увеит: активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжёлых побочных эффектов; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки; нефротический синдром: стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Сандиммун Неорал может использоваться для индукции и поддержания ремиссии и для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить; лечение тяжёлых форм активного ревматоидного артрита; тяжёлые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна; тяжёлые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.
Режим дозирования
Суточную дозу циклоспорина всегда следует делить на два приёма. Приведённые ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применён радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Трансплантация
При трансплантации крупных органов лечение циклоспорином должно быть начато за 12ч до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделённой на 2 приёма. В течение 1–2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут (в 2 приёма). Циклоспорин может быть применён в комбинации с глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трёхкомпонентной (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн) или четырёхкомпонентной (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырёхкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения циклоспорин в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приёма) или скорригирована в процессе лечения с учётом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД). При трансплантации костного мозга начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение; рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию циклоспорин в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделённой на 2 приёма. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года. Если циклоспорин назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5–15 мг/кг (в 2 приёма), начиная со дня, предшествующего пересадке. При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина или, в некоторых случаях, применение в/в инфузий циклоспорина. После прекращения введения препарата у некоторых больных может развиться болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует использовать циклоспорин в низких дозах.
Показания, не связанные с трансплантацией
При апластической анемии доза циклоспорина А подбирается таким образом, чтобы его концентрация в цельной крови, измеренная до приёма («резидуальная концентрация») составляла 120 - 300 нг/мл. Уровень циклоспорина А мониторируется в первый раз через 4-7 дней после начала его приёма. Модификация дозы в первые две недели проводится, только если уровень существенно превышает границу «терапевтического» интервала. Если Циклоспорин А назначается совместно с препаратами ингибирующими его инактивацию (итраконазол, вориконазол, позаконазол, эритромицин и т.д.) следует ожидать более быстрого установления терапевтических концентрации и большей вероятности их превышения. Мониторинг у таких больных должен проводиться чаще. Минимальный курс лечения полной дозой Циклоспорина А - 18 месяцев и не менее года от достижения плато гематологического ответа. Снижение дозы Циклоспорина А проводится по 5% от дозы на момент начала снижения в две недели- т.е. полная отмена осуществляется не ранее 72-й недели от начала терапии. При ухудшении гематологических показателей доза циклоспорина А вновь повышается до достижения вышеуказанного терапевтического уровня препарата.
При эндогенном увеите для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приёма до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удаётся контролировать ситуацию с помощью одного циклоспорина, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0.2–0.6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приёма) — при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.
Если при применении одного циклоспорина не удаётся достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с пероральными глюкокортикоидами в низких дозах. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, циклоспорин следует отменить.
Дозы должны быть подобраны индивидуально, с учётом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии циклоспорина.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Циклоспорин можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или НПВС. Циклоспорин можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг/сут (в 2 приёма), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.