Такролимус (Tacrolimus) — иммуносупрессивный препарат, Продуцируется актиномицетом . Открыт в 1987 году в Японии группой T. Goto, T. Kino и H. Hatanaka.
Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином. Подобно ему, он является агонистом иммунофилина. Такролимус более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, и протекают легче, лучше поддаются купированию.
Такролимус входит в перечень ЖНВЛП.
Торговые наименования Програф, Фуджимицин. Протопик (мазь для наружного применения). Адваграф (капсулы пролонгированного действия).
Фармакодинамика На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1—3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Средние значения параметров абсорбции следующие:
Популяция Дозировка(мг/кг/сутки) Смах(нг/мл) tмах(час) Биодоступность(%) Трансплантант печени взрослого человека(равновесная концентрация) 0,30 74,1 3,0 21,8 (±6,3) Трансплантант печени ребёнка(равновесная концентрация) 0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25 (±20)
После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой (27 %), понижение максимальной концентрации Смах (50 %) и увеличение tмах (173 %) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
Наблюдается сильная корреляция между площадью под фармакокинетической кривой и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8 %) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печёночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изонзимом (CYP3A4).
Экскреция После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизменного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путём элиминации является желчь.
Показания Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата костного мозга, печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Приём такролимуса является эмпирической терапией рефрактерных к кортикостероидной терапии случаев аутоиммунного гепатита и нуждается в дальнейшем изучении профиля безопасности и показаний к лечению.
Противопоказания Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.
Результаты доклинических исследований и исследований, проведённых на людях, показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Результаты доклинических исследований и исследований, проведённых на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорождённых детей, женщины, принимающие препарат, не должны кормить ребёнка грудью.
Способ применения и дозы Такролимус можно применять как перорально, так и внутривенно. В виде растворов можно вводить через назогастральный зонд. Также можно применять наружно в форме мази.
Дозировку такролимуса необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учётом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.
Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приёма (например, утром и вечером). Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или через 2—3 часа после приёма пищи, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Рекомендации по дозировке при трансплантации печени Первичная иммуносупрессия — взрослые. Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,10—0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01—0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Первичная иммуносупрессия — дети. Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/сутки следует разделить на два приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/сутки, в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия — взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозировка такролимуса обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5—2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Лечение отторжения — взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы такролимуса.
Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечение такролимусом начиналось через 12—24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приёма лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5—20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10—20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5—15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Побочное действие Многие из нежелательных лекарственных реакций, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при внутривенном введении.