Серотониновые рецепторы (5-HT-рецепторы) — рецепторы, активируемые нейромедиатором и гормоном серотонином (5-HT). Они относятся к группам мембранных, сопряжённых с G-белком, лиганд-зависимых ионных каналов (ионотропных). Рецепторы 5-HT расположены в центральной и периферической нервной системе, и опосредуют как возбуждающую, так и тормозящую нейротрансмиссию. Рецепторы серотонина взаимодействуют со множеством лекарственных средств и психоактивных веществ, серотонин является их эндогенным лигандом.
Серотониновые рецепторы модулируют высвобождение многих нейромедиаторов: глутамата, ГАМК, дофамина, норадреналина и адреналина, ацетилхолина, а также многих гормонов: окситоцина, пролактина, вазопрессина, кортизола, АКТГ и субстанции P. Эти рецепторы влияют на различные физиологические процессы, такие как аппетит, агрессия, тревога, познание, обучение, память, настроение, тошнота, сон и терморегуляция. Они являются мишенями медикаментов, в том числе психотропных, в том числе наркотических веществ, например галлюциногенов и эмпатогенов. Антидепрессанты, нейролептики, аноректики, противорвотные препараты, прокинетики, противомигренозные препараты затрагивают серотониновые рецепторы.
Рецепторы серотонина обнаружены почти у всех животных и, как известно, даже регулируют продолжительность жизни и поведенческое старение у примитивной нематоды Caenorhabditis elegans.
История Впервые неоднородность серотониновых рецепторов была показана в опытах Gaddum, Picarell (1957): способность серотонина сокращать гладкие мышцы блокировалась диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты (ЛСД), а свойство возбуждать вегетативные ганглии предотвращалось морфином. Соответствующие рецепторы были названы Д- и М- серотониновыми рецепторами. И. Н. Пидевич (1962, 1965) показала, что рефлекторные реакции на серотонин, возникающие с серотониновых рецепторов чувствительных волокон блуждающего нерва, не угнетаются ЛСД и морфином, но конкурентно блокируются типиндолом. Соответствующие рецепторы были названы рецепторами серотонина Т типа.
Позднее места связывания серотонина стали изучать с помощью меченых лигандов, удалось клонировать рецепторы. С использованием новых возможностей были выделены семь семейств рецепторов серотонина: 5-НТ1, 5-НТ2 (Leysen и соавторами,1979, 1981), 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. Некоторые из этих семейств рецепторов имеют подтипы. По мере накопления данных, касающихся роли и фармакологической характеристики рецепторов 5-НТ1-7, появились основания предполагать, что рецепторы 5-НТ2 близки или идентичны Д-рецепторам серотонина; рецепторы 5-НТ3 соответствуют рецепторам серотонина Т-типа; рецепторы 5-НТ4 сходны с М-серотониновыми рецепторами. В дальнейшем была выделена классификация серотониновых рецепторов отдельно от рецепторов дофамина. Рецепторы серотонина метаботропны, состоят из семи доменов и связаны с G-белками, за исключением ионотропного семейства 5-HT3. В 2014 году у маленькой белой бабочки Pieris rapae был выделен новый рецептор 5-HT, получивший название pr5-HT8. Он не встречается у млекопитающих и имеет относительно малое сходство с известными классами рецепторов 5-HT.
Классификация Семейство Тип Механизм действия Возбуждение/торможение 5-HT1 Gi/Go-связанные снижение внутриклеточного уровня цАМФ Тормозящий 5-HT2 Gq/G11-связанные повышение клеточного уровня инозитолтрифосфата (IP3) и Диацилглицерина (DAG) Возбуждающий 5-HT3 лиганд-зависимые Na+ и K+ катионный каналыдеполяризация мембраны Возбуждающий 5-HT4 Gs-связанные повышение клеточного уровня цАМФ Возбуждающий 5-HT5 G-белок-связанные; основная связь показана с Gi/o ингибирование активности аденилатциклазыТормозящий 5-HT6 Gs-связанные повышение внутриклеточного уровня цАМФ Возбуждающий 5-HT7 Gs-связанные повышение внутриклеточного уровня цАМФ. Возбуждающий
Подтипы Обзор серотониновых рецепторов Рецептор (впервые клонирован) Ген Размещение Функция Агонист Антагонист Лекарственные средства, которые действуют на эти рецепторы 5-HT1A (1987) Кровеносные сосуды ЦНС Аддикция Агрессия Тревога Аппетит Ауторецептор Давление крови Кардиоваскулярная функция Рвота Частота сердечных сокращений Импульсивность Память Настроение Тошнота Ноцицепция Эрекция полового члена Мидриаз Дыхание Сексуальное поведение Сон Общительность Терморегуляция Вазоконстрикция Селективные (селективность для 5-HT1A по сравнению с другими 5-HT рецепторами) Каннабидиол (активность и эффективность неизвестна) F-15,599 (Сильнодействующее и селективное для 5-HT1A-рецепторов соединение) Флесиноксан (Мощный агонист, EC50 = 24 nM) Гепирон (Частичный агонист, Ki = 70 nM) Галоперидол Ипсапирон (Частичный агонист, Ki= 12,1nM. Обладает антидепрессивным и анксиолитическим свойствами) Тразодон (SARI. Селективный в том смысле, что он на все другие 5-НТ-рецепторы действует либо как антагонист, либо не оказывает на них никакого действия. Kd = 78 nM) Иохимбин (Неселективный частичный агонист, с умеренной аффинностью, используется для лечения сексуальных дисфункций) Тандоспирон (Сильный и селективный частичный агонист. Ki = 27 ± 5 nM транквилизатор и антидепрессант) Вортиоксетин (полный агонист)
Неселективные 5-CT (Мощный агонист- Ki = 250 ± 50 pM) 8-OH-DPAT (Мощный, почти селективный агонист (имеет некоторую аффинность с 5-HT7, SERT и serotonin releasing agent)) Арипипразол (Атипичный антипсихотик) БуспиронPharmacology Corner > Serotonin (5-HT): receptors, agonists and antagonists By Flavio Guzmán, M.D. on 9/08/09 (Частичный агонист, IA = 0,465. Транквилизатор и антидепрессант) Зипрасидон (Атипичный антипсихотик. Частичный агонист - Ki = 3,4 nM) BMY 7378 Цианопиндолол Йодоцианопиндолол Lecozotan Methiothepin Метисергид (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2933009) NAN-190 Небиволол Nefazodone (SARI. Acts as an antagonist see https://pubchem.ncbi.nlm.nih.govWAY-100,135 WAY-100,635 Mefway Анальгетики Антидепрессанты Анксиолитики(например, Буспирон (частичный агонист), U-92,016-A (полный агонист), LY297996 (антагонист)) Ноотропные средства (антагонисты) Средства облегчения негативных симптомов психоза 5-HT1B (1992) Кровеносные сосуды ЦНС Аддикция Агрессия Тревога Ауторецептор Обучение Движение Память Настроение Эрекция Сексуальное поведение Вазоконстрикция 5-CT CGS-12066A CP-93,129 CP-94,253 Dihydroergotamine Eltoprazine Эрготамин Вортиоксетин (частичный агонист) Метисергид RU 24969 TFMPP Триптаны (antimigraine) Золмитриптан Элетриптан Суматриптан Альпренолол AR-A000002 Азенапин Цианопиндолол GR-127,935 Йодоцианопиндолол Isamoltane Метерголин Methiothepin Окспренолол Пиндолол Пропранолол SB-216,641 Иохимбин Средства, снимающие приступы мигрени (например, триптаны) 5-HT1D (1991) Кровеносные сосуды ЦНС Тревога Авторецептор Движение Вазоконстрикция 5-CT CP-135,807 Dihydroergotamine Эрготамин Метисергид Триптаны (средства против мигрени) Алмотриптан Элетриптан Фроватриптан Наратриптан Ризатриптан Суматриптан Золмитриптан Иохимбин BRL-15572 GR-127,935 Кетансерин Metergoline Methiothepin Раувольсин Ритансерин Зипрасидон Вортиоксетин Средства, снимающие приступы мигрени (например, триптаны) 5-HT1E (1992) Кровеносные сосуды ЦНС BRL-54443 Неизвестны 5-HT1F (1993) ЦНС Мигрень BRL-54443 Lasmiditan LY-334,370 Наратриптан Неизвестны5-HT1PНе клонирован ЖКТ Перистальтика 5-OHIP 2-Methyl-5-HT 5-BOHIP 5-HTP-DP Неизвестны 5-HT2A (1988) Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура Аддикция Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors as potential targets for modulation of psychostimulant use and dependence. Curr Top Med Chem. 2006;6(18):1971-85. Тревога Аппетит Когниция (познание) Воображение Обучение Память Настроение Восприятие Сексуальное поведение Сон Терморегуляция Вазоконстрикция 25I-NBOMe (полный агонист) 2C-B 5-MeO-DMT Бензилпиперазин Буфотенин Диметилтриптамин DOM Ergonovine Лизурид ЛСД Мескалин Myristicin Псилоцин Псилоцибин TFMPP (частичный агонист или антагонист) Иохимбин Атипичные антипсихотики Клозапин Оланзапин Кветиапин Рисперидон Зипрасидон Луразидон Арипипразол Карипразин Азенапин Амитриптилин Кломипрамин Ципрогептадин Eplivanserin Этоперидон Илоперидон Кетансерин (антигипертензивное средство) Метисергид Миансерин Миртазапин Nefazodone Пимавансерин Пизотифен Ритансерин Тразодон Атипичные антипсихотики (антагонисты) Психоделики (частичные агонисты) NaSSAs (антидепрессанты и анксиолитики) 5-HT2B (1992) Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура Тревога Аппетит Кардиоваскулярная функция Моторика ЖКТ Сон Вазоконстрикция BW-723C86 Фенфлурамин МДМА Норфенфлурамин Ro60-0175 Агомелатин Азенапин Бензилпиперазин Кетансерин Метисергид Ритансерин RS-127,445 Тегасерод Иохимбин Арипипразол (обратный агонист) Карипразин Средства, снимающие приступы мигрени (антагонисты) 5-HT2C (1988) Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тромбоциты ПНС Гладкая мускулатура Аддикция (модулирующая) Тревога Аппетит Моторика ЖКТ Гетерорецептор для норадреналина и дофамина Движение Настроение Эрекция Сексуальное поведение Сон Терморегуляция Вазоконстрикция A-372,159 AL-38022A Арипипразол Эргоновин Лоркасерин Ro60-0175 TFMPP Тразодон (Снотворное) YM-348 Агомелатин (антидепрессант) Амитриптилин Азенапин Кломипрамин Клозапин (нейролептик) Ципрогептадин Димеболин Eltoprazine Этоперидон Флуоксетин Илоперидон Кетансерин (антигипертензивное средство) Лизурид Метисергид Миансерин Миртазапин Nefazodone Оланзапин Пароксетин Кветиапин Рисперидон Ритансерин Трамадол Тразодон Зипрасидон Антидепрессанты (например, Агомелатин, Флуоксетин) 5-HT3 (1993)
ЦНС ЖКТ ПНС Аддикция Тревога Рвота Моторика ЖКТ Обучение Память Тошнота 2-Methyl-5-HT Бензилпиперазин RS-56812 Алосетрон Некоторые противорвотные средства Доласетрон Ондансетрон Гранисетрон Трописетрон Клозапин Мемантин Метоклопрамид Миансерин Миртазапин Оланзапин Кветиапин Вортиоксетин Противорвотные средства 5-HT4 (1995) ЦНС ЖКТ ПНС Тревога Аппетит Моторика ЖКТ Обучение Память Настроение Дыхание 5-MT BIMU-8 Цинитаприд Цизаприд (гастропрокинетик) Dazopride Метоклопрамид Мозаприд Прукалоприд RS-67333 Рензаприд Тегасерод Закоприд L-Лизин Пибосерод Неизвестны 5-HT5A (1994) ЦНС Авторецептор Движение 5-CT Эрготамин Валериановая кислота Азенапин Димеболин Methiothepin Ритансерин SB-699,551 SB-699,551-A Нет до сих пор 5-HT5B (1993) функции в грызунах,псевдоген в людях Нет до сих пор 5-HT6 (1993) ЦНС Тревога Когниция Обучение Память Настроение EMD-386,088 EMDT Амитриптилин Арипипразол Азенапин Кломипрамин Клозапин Димеболин EGIS-12233 Илоперидон MS-245 Оланзапин Ro04-6790 SB-258,585 SB-271,046 SB-357,134 SB-399,885 Нет до сих пор 5-HT7 (1993) Кровеносные сосуды ЦНС ЖКТ Тревога Авторецептор Память Настроение Дыхание Сон Терморегуляция Вазоконстрикция 5-CT 8-OH-DPAT AS-19 E-55888 RA-7 Амитриптилин Арипипразол Азенапин Кломипрамин Клозапин EGIS-12233 Илоперидон Имипрамин Кетансерин Оланзапин Ритансерин Рисперидон Луразидон SB-269,970 Вортиоксетин Антидепрессанты
Следует отметить, что 5-НТ1С рецептор после клонирования и дополнительной характеристики, был причислен к семейству 5-HT2 и переименован в 5-НТ2С, поскольку имеет больше общего с этим семейством, нежели с 5-НТ1.
Очень неселективные агонисты 5-HT подтипов рецепторов включают эрготамин (средство против мигрени), которое активирует 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1B, D2 рецепторы, а также рецепторы норадреналина. ЛСД (психоделик) представляет собой агонист следующих 5-НТ рецепторов: 5-HT1A, 5-НТ2А, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-НТ5, 5-НТ6.
См. также Антидепрессанты Серотониновый синдром Серотонин Нейромедиатор Моноаминоксидаза (МАО)
Ссылки Серотониновые рецепторы — medbiol.ru
Примечания
Категория:Серотониновые рецепторы