Дисплазия соединительной ткани (от  — приставка, отрицающая положительный смысл слова и  — «образование, формирование») — генетически детерминированные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем, имеющие прогредиентное течение. Синонимы: соединительнотканная дисплазия, врождённая соединительнотканная недостаточность, наследственная коллагенопатияВ. Б. Симоненко и др., Соединительнотканные дисплазия (Наследственные коллагенопатии), «Клиническая медицина», 2006, № 6, 62-68..

Выделяют дифференцированную и недифференцированную дисплазию соединительной ткани (ДСТ). Дифференцированная ДСТ включает в себя синдромы Элерса-Данлоса, Марфана, Стиклера, несовершенного остеогенеза и др.

Недифференцированная ДСТ — определяющий вариант ДСТ с клиническими проявлениями, не укладывающимися в структуру наследственных синдромов.

История

Научный и практический интерес к гипермобильности суставов возник ещё в конце XIX века, когда были описаны наследственные синдромы, в клинической картине которых гипермобильность суставов являлась одним из ведущих симптомов. Врачи различных специальностей регулярно видели пациентов, у которых имеет место структурное невоспалительное поражение (часто врождённое или проявляющееся в молодом возрасте) отдельных органов или систем.

Группа наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета была впервые выделена американским генетиком Виктором Маккьюсиком в 1955 году. К тому времени она объединяла лишь некоторые нозологические формы: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, эластическую псевдоксантому и гаргоилизм.

В 1967 году Кирк (J. H. Kirk), Анселл (B. M. Ansell) и Байватерс (E. G. Bywaters) предложили термин «гипермобильный синдром» для характеристики патологии у пациентов с гиперподвижными суставами и стойкими жалобами со стороны опорно-двигательного аппарата при отсутствии у них признаков какого-либо другого ревматического заболевания.J. H. Kirk, B. M. Ansell, E. G. Bywaters, The hypermobility syndrome, Ann. Rheum. Dis., 1967, 26, 425—427. С этого времени началось систематическое изучение указанной патологии в рамках ревматологических синдромов. Термин «гипермобильный синдром» отражал феномен гипермобильности суставов, сочетающийся с дисфункцией опорно-двигательного аппарата (подвывихи, артралгии).

Сегодня, благодаря достижениям генетики были описаны и классифицированы свыше 200 заболеваний соединительной ткани и скелета наследственного характера.

Терминология В медицине уже более 100 лет известны дифференцированные соединительнотканные дисплазии: синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и др. (они включены в МКБ). Эти заболевания сравнительно редки и имеют чётко очерченные диагностические признаки. Однако существовала и группа пациентов, не удовлетворяющая критериям синдромной ДСТ. Очевидная генерализованность вовлечения в процесс соединительнотканных структур привела к широкому использованию обобщающих терминов: «соединительнотканная дисплазия», «врождённая соединительнотканная недостаточность», «недифференцированная наследственная коллагенопатия». В кардиологии распространено понятие соединительнотканных дисплазий сердца, МASS-фенотипа.

Отсутствие общепринятого определения не позволяло сравнивать и обобщать наблюдения разных авторов. Каждая новая публикация очередной раз констатировала «системность» вовлечения в процесс соединительнотканных структур при отдельном интересе авторов к одной из перечисленных в таблице нозологий.

В результате появился международный термин «гипермобильный синдром» (M35.7 в МКБ-10). Он не включил в себя дифференцированные формы соединительнотканной дисплазии. Достоинствами этого термина является выделение генерализованной гипермобильности суставов как наиболее характерного и легко определяемого клинического признака данной группы заболеваний, а отсутствие в определении слова «сустав» ориентирует врача на системные проявления синдрома.

В России чаще всего используют термин «дисплазия соединительной ткани», который включает в себя и синдромные и несиндромные формы. Иногда его также используют для обозначения только недифференцированной соединительнотканной дисплазии, общую группу наследственных коллагенопатий называя при этом «Наследственными нарушениями соединительной ткани».

Патогенез

В основе развития как ДСТ, так и ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез/катаболизм структурных белков соединительной ткани или ферментов, участвующих в этих процессах, количественное изменение образования полноценных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, нарушения фибриллогенеза (Яковлев В.М., Нечаева Г.И. 1994, Кадурина Т.И. 2009) [1, 7, 8]. Реализация генетических детерминант либо в наибольшей степени определяется внешними условиями, как в случае ДСТ, либо мало зависит от внешних условий, как в случае ННСТ [1-8]. В случаях ДСТ заболевание носит полигенно-мультифакториальный характер (заболевание с наследственной предрасположенностью), когда имеют место мутации большого количества генов, а случайная перекомбинация аллелей от отца и матери каждый раз приводит к формированию нового уникального генотипа [3-8]. Нутрициальные факторы, прежде всего, дефицит витаминов, макро- и микроэлементов, являются одной из основных причин, способствующих развитию ДСТ. Витамины группы В (В1, В2, В3, В6) нормализуют белковый обмен, витамин С и витамин Е поддерживают нормальный синтез коллагена, обладают антиоксидантной активностью. Макроэлементы (кальций, фосфор, магний) и микроэлементы (медь, цинк, селен, марганец, фтор, ванадий, кремний, бор) являются ко-факторами ферментов, активирующих синтез коллагена и минерализацию костной ткани. Микроэлементы также участвуют в водно-солевом и кислотно-щелочном обменах. Ионы калия, магния и цинка способствуют росту кости и поддерживают минеральную плотность костной ткани (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2009) [4, 5, 9-11]. Все группы факторов вносят существенный вклад в развитие ДСТ.

Классификация

Классификация ДСТ – один из самых дискуссионных научных вопросов. Отсутствие единой, общепринятой классификации ДСТ отражает разногласие мнений исследователей по данной проблеме в целом. Учитывая, что классификация несёт важный «прикладной» смысл – используется как основа для формулировки диагноза и выбора тактики лечения, решение классификационных вопросов является очень важным с точки зрения клинической практики [3-8].

Выделяют дифференцированные (наследственные, синдромальные) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (ДСТ).

Суммарная частота наследственных ДСТ составляет доли процента, в то время как недифференцированные формы этой патологии имеют гораздо более широкое распространение, достигая в некоторых популяциях в среднем от 10 до 30%. Очевидно, что в своей практической деятельности врачи чаще сталкиваются именно с недифференцированными ДСТ. Однако наследственные ДСТ отличаются от недифференцированных форм в том отношении, что для многих из них в последние годы стали известны молекулярные основы этиологии и патогенеза. Поскольку спектры клинических проявлений этих двух групп ДСТ в значительной степени перекрываются, изучение относительно редких наследственных форм болезней соединительной ткани позволяет гораздо яснее понять причины возникновения и природу недифференцированных ДСТ, что имеет большое значение для выбора тактики ведения больных и предупреждения развития осложнений.

Под дифференцированной ДСТ понимают гетерогенную моногенную патологию, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма белков внеклеточного матрикса, либо белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани.

Для многих наследственных ДСТ характерна генетическая гетерогенность, обусловленная двумя особенностями наследования этих заболеваний - существованием аллельных серий и возможностью развития клинически сходных заболеваний при повреждении разных генов. Более половины наследственных ДСТ (57%) проявляется патологией скелета, более трети (36%) - нарушениями органа зрения, 40% из которых являются изолированными офтальмопатиями, около трети (27%) - изолированными или сочетанными черепно-лицевыми аномалиями, дефектами развития кистей и стоп. Практически каждая пятая наследственная ДСТ сопровождается нервно-мышечной (22%), диагностически значимой сердечно-сосудистой (18%) и кожной (18%) патологией. Реже дифференцированные ДСТ проявляются нарушениями слуха (14%), аномалиями зубов (13%), ногтей и/или волос (10%), желудочно-кишечного тракта (8%), бронхолёгочной (6%), мочевыделительной (4%) и половой (4%) систем.

Использование современных достижений молекулярной генетики позволяет выделить 8 групп наследственных ДСТ:

1. Наследственные коллагенопатии: несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса, различные варианты хондродисплазий, офтальмопатий, нефропатий, аномалий суставов, органа зрения, миопатий, буллёзного эпидермолиза.

2. Наследственные фибриллинопатии: синдром Марфана; MASS-синдром; эктопия хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа без кардиоваскулярной патологии; синдром Марфана в сочетании с синдромом Шпринтцена-Гольдберга; марфаноидный скелетный синдром без кардиоваскулярных и глазных аномалий; синдром Вейля-Маркезани; контрактурная арахнодактилия, врождённая, или синдром Билса.

3. Наследственные эластинопатии: надклапанный стеноз аорты Эйзенберга; синдром Вильямса-Бурена; cutis laxa, врождённая, аутосомно-доминантная.

4. Наследственные фибулинопатии: cutis laxa, врождённая, аутосомно-доминантная; cutis laxa, врождённая, аутосомно-рецессивная; пятнистая дегенерация сетчатки, возрастзависимая, тип 1, тип 3; ячеистая дистрофия сетчатки.

5. Наследственные ламинопатии: мышечная дистрофия, врождённая, мерозиндефицитная, тип 1А; ларинго-онихо-кожный синдром, аутосомно-рецессивный; буллёзный эпидермолиз, линейный, летальный; буллёзный эпидермолиз, генерализованный, атрофический, доброкачественный; неонатальный cutis laxa с марфаноидным фенотипом; синдром микрокорнеа, врождённый нефроз Пирсона, перинатальная летальная форма.

6. Наследственные тромбоспондинопатии: псевдоахондроплазия, множественная эпифизарная дисплазия.

7. Наследственные протеогликанопатии: различные клинические варианты хондродисплазий, аномалий суставов, офтальмопатий, нефропатий и буллёзного эпидермолиза.

8. Наследственные ДСТ, обусловленные мутациями в генах фибробластных факторов роста, их рецепторов и антагонистов: различные формы краниосиностоза, ахондроплазии, хондродисплазии, брахидактилии, симфалангизма, синдромы множественного синостоза, анкилоза и склероостеоза.

Клинические проявления

ДСТ — это заболевание с очень разными клиническими проявлениями, от совсем лёгких до весьма серьёзных.

Клапанный синдром Изолированные и комбинированные пролапсы клапанов сердца (чаще всего пролапс митрального клапана — 70 %), миксоматозная дегенерация клапанов.

Торакодиафрагмальный синдром Астеническая форма грудной клетки, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная), сколиоз, кифоз.

Сосудистый синдром Поражение артерий эластического типа: идиопатическое расширение стенки с формированием мешотчатой аневризмы; поражение артерий мышечного и смешанного типов: бифуркационно-гемодинамические аневризмы, долихоэктазии удлинённых и локальных расширений артерий, патологическая извитость вплоть до петлеобразования; поражение вен (патологическая извитость, варикозное расширение вен верхних и нижних конечностей, геморроидальных и др. вен); телеангиэктазии; эндотелиальная дисфункция.

Торакодиафрагмальное сердце Астенический, констриктивный, ложностенотический, псевдодилатационный варианты, торакодиафрагмальное лёгочное сердце.

Аритмический синдром