Фенитои́н — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.
Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.
Эффективность препарата клинически апробирована, фенитоин входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.
Для фенитоина характерна нелинейная фармакокинетика и узкий терапевтический диапазон, часто приводящие к возникновению дозозависимых побочных эффектов (нистагм, атаксия, дискинезия, когнитивные расстройства) как в начале лечения, так и в последующем (по причине накопления препарата).
В начале XXI века показания к применению фенитоина ограничены в связи с его высокой токсичностью, в частности негативным действием на когнитивные функции.
Свойства Фенитоин является производным гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте.
В готовых лекарственных формах используется смесь 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15), по физическим свойствам — белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в 1 % растворах едких щёлочей.
История В 1908 году немецкий химик Генрих Блиц синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.
С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у пациентов, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Однако использование фенитоина в этих лечебных целях весьма ограничено из-за значительного количества побочных эффектов, включая гепато- и нефротоксичность, и несовместимостью со многими другими лекарственными средствами.
Фармакологическое действие Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000 исследований, проведённых в 38 странах. Описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор.
Фенитоин нормализует изменённую биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечно-полосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран.
Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/K+-АТФазу мозга, и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы.
При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут. В терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором. Не вызывает физического и психического привыкания.
Фармакокинетика При приёме внутрь всасывается с разной скоростью. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3—12 ч. После всасывания быстро распределяется в разных органах и тканях, в том числе в тканях мозга. Менее 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное количество метаболизируется ферментами печени. Основной метаболит (производное параоксифенила) неактивен, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкуронида.
Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5—14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5—20 мг/л.
Фенитоину присуща нелинейная фармакокинетика — отсутствие прямой зависимости между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови, и потому даже небольшое повышение дозы может приводить к значительному и непредсказуемому повышению концентрации фенитоина в плазме крови и возникновению дозозависимых побочных действий.
Для фенитоина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (альбумином) — 69—96%. Переносимость фенитоина ухудшается при снижении уровня альбумина в крови, так как повышение свободной фракции препарата в крови влечёт за собой появление побочных эффектов, даже если доза препарата не изменяется. Поэтому данный препарат нужно назначать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, — в частности, при нарушении функции печени и почек; на фоне терапии фенитоином не следует допускать голодания. Во время терапии желательно контролировать содержание альбумина в крови. К причинам гипоальбуминении относятся голодание, нарушение функции печени и почек, одновременное применение других препаратов, активно связывающихся с белками: препараты могут вытеснять друг друга из связей с белками.
Однако повышение дозы противоэпилептического препарата может привести к увеличению концентрации свободного вещества в плазме крови даже при нормальном уровне альбумина: отмечалось, что по мере увеличения концентрации препарата в крови процент его связывания с белками снижается. Такое возрастание уровня свободного (не связанного) препарата в плазме может приводить к развитию интоксикации, дозозависимых побочных эффектов.
Показания
Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них: генерализованные тонико-клонические и сложные очаговые (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах). нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания); заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром QT-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие); болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т. д.); нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи); нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).
С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5—2 триллиона доз.
Дозировка Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий, и при необходимости она может быть временно повышена.
Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка (из-за щелочной реакции) препарат принимают во время или после еды.
Взрослым обычно назначают по ½—1 таблетке 2—3 раза в день. При необходимости суточную дозу увеличивают до 3—4 таблеток.
Высшие дозы для взрослых: разовая — 3 таблетки, суточная — 8 таблеток.
Детям до 5 лет дают по ¼ таблетки фенитоина 2 раза в сутки, 5—8 лет — по ¼ таблетки 3—4 раза в сутки, старше 8 — по ½—1 таблетке 2 раза в сутки.
При недостаточной эффективности фенитоина одновременно назначают фенобарбитал или другой противоэпилептический препарат.
Суточная доза делится на 1—2 приёма. Основная доза должна приходиться на ночь.
При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать приём других препаратов.
Побочные действия При назначении фенитоина в 4 % случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приёма препарата, редко — позднее. При появлении сыпи препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить приём фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.
Тяжёлые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае приём препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжёлые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).
Фенитоин вызывает выраженный седативный эффект, его приём негативно сказывается на структуре сна. Препарат может вызывать тремор, атаксию, непроизвольные движения в конечностях, лицевые гиперкинезы, нистагм, нарушение когнитивных функций, летаргию.
Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при её уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подёргивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.
В исследованиях отмечалось негативное влияние фенитоина на внимание, память и в особенности на скорость решения умственных задач, но некоторые из этих исследований проводились на здоровых добровольцах или пожилых больных и были кратковременными. Фенитоин может ослаблять скорость мышления у детей, особенно при приёме высоких доз и в сочетании с другими препаратами; монотерапия невысокими дозами обычно не вызывает таких эффектов.
По данным отчёта рабочей группы Международной противоэпилептической лиги (2016), фенитоин отрицательно влияет на когнитивные функции детей с эпилепсией.
В исследовании M. Mula и J. W. Sander (2007) отмечалось, что фенитоин относится к противоэпилептическим препарата с низким риском развития депрессии (<1% случаев), но, согласно данным R. A. Machado и соавторов (2011), он вызывает возникновение депрессивных эпизодов и обусловливает значительный риск суицида.
Как и ряд других противоэпилептических препаратов, фенитоин может вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов — в случае с фенитоином это миоклонические приступы, абсансы. По сравнению с другими противоэпилептическими препаратами приём фенитоина чаще вызывает аггравацию по механизму парадоксальной интоксикации, что обусловлено его нелинейной фармакокинетикой. Учащение приступов при передозировке более характерно для применения фенитоина, чем для других противоэпилептических средств.