Вальпро́евая кислота́ (2-пропилпентановая кислота, 2-пропилвалериановая кислота) — лекарство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат, а также для лечения биполярного расстройства и предотвращения мигрени. Этот препарат полезен для предотвращения эпилептических приступов, когда имеют место частичные припадки или генерализованные припадки. Вальпроевую кислоту можно вводить внутривенно или перорально. Существуют препараты длительного и короткого действия.
Побочные эффекты вальпроевой кислоты включают тошноту, рвоту, сонливость и сухость во рту. Также могут возникнуть проблемы с печенью, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за функциональностью органа. Другие риски включают панкреатит. Известно, что препарат вызывает серьёзные нарушения развития нервной системы у ребёнка, если принимать его во время беременности. Из-за этого вальпроевая кислота обычно не рекомендуется женщинам детородного возраста, у которых есть мигрень.
Неясно, как именно работает вальпроат. Предлагаемые механизмы включают в себя воздействие на уровни ГАМК, блокирование натриевых каналов, управляемых напряжением, и ингибирование деацетилаз гистонов. Вальпроевая кислота — это разветвлённая короткоцепочечная жирная кислота, н-пропильное производное валериановой кислоты.
Вальпроат был впервые изготовлен в 1881 году и вошел в медицинское применение в 1962 году. Он доступен как непатентованное лекарство. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен. Предполагается, что препарат может действовать за счёт увеличения уровней гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге или путём изменения свойств натриевых каналов.
Вальпроевая кислота входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов под кодировкой N03AG.
Применение в медицине Вальпроат применяется в основном для лечения эпилепсии и биполярного расстройства. Также он применяется для предотвращения мигрени.
Эпилепсия Препарат обладает широким спектром противосудорожной активности, хотя он в основном используется в качестве лечения первой линии при тонико-клонических приступах, приступах отсутствия и миоклонических припадках, а также при лечении второй линии при парциальных припадках и инфантильных спазмах. Он также был успешно введён внутривенно для лечения эпилептического статуса.
Психические заболевания Биполярное расстройство
Вальпроат используется для лечения маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов биполярного расстройства, а также их профилактики.
В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина и вальпроатов, однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств.
В систематическом обзоре 2013 года о вальпроевой кислоте, вальпроате и дивальпроксе в поддерживающем лечении биполярного расстройства результаты показывают, что качество исследований с точки зрения дизайна было не очень хорошим — это означает, что эффекты некоторых препаратов могли быть переоценены. Объединённые исследования позволяют предположить, что вальпроат может помочь предотвратить рецидив биполярного расстройства, особенно депрессивных эпизодов. Впрочем, из‐за ограниченных доказательств выводы относительно вальпроата в сравнении с плацебо и солями лития (или другими активными препаратами) не могут быть сделаны с какой‐либо достаточной степенью уверенности. Люди, принимавшие вальпроат в течение длительного времени, имели больше шансов продолжить принимать назначенные им лекарства, чем пациенты, которым давали препараты лития.
Шизофрения
В систематическом обзоре 2016 года сравнивали эффективность вальпроата в качестве дополнения для людей с шизофренией, полученные в ходе включённых испытаний данные показали, что у участников, принимавших вальпроат и антипсихотическое средство, клинический ответ был лучше, по сравнению с теми, кто принимал антипсихотическое средство вместе с плацебо. Впрочем, когда из анализа были исключены испытания низкого качества, это преимущество было потеряно. Также было установлено, что вальпроат эффективен в контроле возбуждения и агрессии. Приемлемость и общая переносимость комбинированной терапии были схожими в разных группах и не привели к увеличению массы тела. Однако добавление вальпроата все‐таки стало причиной большего седативного эффекта и головокружения. Ни в одном из испытаний не сообщали о влиянии на качество жизни. Доказательства ограниченны, и однозначные выводы не могут быть сделаны. Авторы обзора оценили качество доказательств по основным исходам как низкое или очень низкое, в связи с методологическими недостатками включённых исследований.
Деменция В систематическом обзоре 2016 года о применении вальпроата против возбуждения при деменции результаты показывают, что вальпроат не помогает при данном расстройстве. Повышен риск побочных эффектов, в том числе серьёзных.
Синдром дисрегуляции дофамина
Основываясь на пяти случаях, вальпроевая кислота может эффективно контролировать симптомы синдрома дисрегуляции дофамина, возникающие при лечении болезни Паркинсона леводопой.
Мигрень Вальпроат также используется для предотвращения мигрени. Поскольку это лекарство может быть потенциально вредным для плода, вальпроат следует рассматривать для тех, кто может забеременеть, только после того, как риски были обсуждены.
В систематическом обзоре 2013 года о препаратах вальпроатов для профилактики приступов мигрени у взрослых результаты показывают, что по сравнению с плацебо вальпроат снижал частоту мигреней примерно в четыре раза в месяц (два исследования, 63 участника). Пациенты также более чем в два раза чаще снижали количество мигреней на 50 % и более при применении вальпроата, чем при приеме плацебо (пять исследований, 576 участников). Побочные эффекты, связанные с вальпроатом, были обычными, но в целом незначительными; Вальпроат, однако, может вызывать врожденные дефекты, поэтому его следует использовать с осторожностью у женщин детородного возраста.
Лечение боли В систематическом обзоре 2011 года о вальпроевой кислоте и вальпроате натрия для нейропатической боли и фибромиалгии результаты показывают, что недостаточно доказательств, подтверждающих использование вальпроевой кислоты или вальпроата натрия в качестве первой линии лечения нейропатической боли.
Другое Препарат был опробован при лечении СПИДа и рака благодаря его ингибирующему действию на гистондеацетилазу.
Побочные явления Возможные побочные явления: тошнота, рвота, расстройство пищеварения, анорексия, реже диарея, запор, спазмы кишечника. Как правило, эти явления носят временный характер, могут быть ослаблены применением таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (депакин энтерик), назначением препарата во время или после еды, постепенным уменьшением доз, применением спазмолитиков, обволакивающих или антиаллергических средств.
Вальпроевая кислота вызывает дозозависимый седативный эффект — по разным данным, у 2—14% пациентов, и наиболее часто при политерапии. У 6—45% пациентов вальпроевая кислота вызывает тремор. Длительное применение вальпроевой кислоты может вызвать развитие обратимого паркинсонизма, постурального тремора, глухоты и когнитивных нарушений. В исключительно редких случаях при приёме вальпроатов может возникнуть синдром, напоминающий деменцию; после снижения дозы или отмены препарата эти симптомы быстро исчезают.
Также вальпроаты могут вызывать головокружение, атаксию, астению, головную боль, диспепсию, тахикардию, брадикардию, остеопению, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность.
При приёме вальпроевой кислоты возможны повышение аппетита и увеличение массы тела, наблюдающиеся у 20—54% пациентов и в некоторых случаях требующие отмены препарата. Увеличение массы тела может приводить к развитию сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Вальпроевая кислота вызывает увеличение массы тела чаще, чем другие противоэпилептические препараты: по разным данным, в 14—50% случаев; при этом масса тела увеличивается на 8—49 кг. Особенно склонны к ожирению женщины, а также пациенты с изначально повышенным весом, с тенденцией к конституциональному ожирению. Изменение массы тела наблюдается уже в первые 2—3 месяца терапии вальпроевой кислотой и продолжается без выраженного плато на протяжении всего лечения, если не заниматься профилактикой этого побочного эффекта. Приверженность к здоровому образу жизни, наличие умеренной физической нагрузки и здоровое питание помогает уменьшить выраженность этого нежелательного явления. Эффект увеличения массы тела является дозозависимым, ослабляется при снижении дозы вальпроатов, а при назначении вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут увеличение массы тела незначительно и сравнимо с таковым при приёме плацебо.
Вальпроаты могут повышать содержание тестостерона в сыворотке крови, приводя тем самым к косметическим дефектам, нарушениям менструального цикла (аменорее, олигоменорее, удлинению или укорочению менструального цикла, ановуляторным циклам), снижению репродуктивной функции, повышению массы тела, развитию синдрома поликистозных яичников, повышенному риску рака матки и молочных желез, диабета и атеросклероза. После отмены вальпроатов поликистозные изменения в яичниках, нарушения менструального цикла, ожирение могут претерпевать обратное развитие. Исследования показали, что риск развития синдрома поликистозных яичников выше у женщин с эпилепсией по сравнению с женщинами с биполярным расстройством.
Вальпроаты могут влиять на функцию щитовидной железы, вызывая гипотиреоз или, напротив, повышая уровень свободного тироксина в крови.
Вальпроевая кислота может вызывать дефицит карнитина (в особенности у детей с неврологическими расстройствами при политерапии), в таких случаях должна применяться заместительная терапия карнитином.
Приём вальпроатов может приводить к гипераммонемии (у 1% детей), чаще всего она возникает при политерапии. Описаны случаи развития обратимой энцефалопатии (летаргия, ступор, ригидность, астериксис, изменения на ЭЭГ) через несколько суток после начала приёма вальпроатов. Отмена препаратов привела к редукции гипераммонемии в течение 2—3 суток и улучшению состояния пациентов.
Вальпроаты могут приводить к повышению уровня гомоцистеина, снижению уровня фолатов и витамина B6 в плазме крови; высказывается утверждение, что это может обусловливать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
К побочным эффектам вальпроатов относятся также мидриаз (расширение зрачков), эксфолиативный дерматит, аллергодерматит, сонливость. При длительном применении вальпроаты могут вызывать такие хронические побочные эффекты, как нарушение функции тромбоцитов, нарушение регуляции менструального цикла, алопеция.
Приём вальпроатов может приводить к преждевременной гибели волосяных фолликулов. Алопеция становится заметной через 6—16 недель после начала приёма препарата и, как правило, бывает обратимой: уменьшается после снижения дозы и прекращается через 8—12 месяцев лечения. Приём поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту и цинк, уменьшают алопецию. Также вальпроаты могут вызывать избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз).