Дексаметазо́н — фармацевтический препарат, синтетический глюкокортикостероид (аналог преднизолона), оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, с 1960-х годов применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, в настоящее время используется в терапии множества болезней и патологических состояний.
Дексаметазон включён в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и входит в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Минздрава РФ.
Общее описание
Стероид (глюкокортикостероид) дексаметазон, δ-1,9-α-фтор,16α-метил-гидрокортизон, представляет собой метилированное производное фторпреднизолона — синтетический аналог преднизолона, к девятому атому углерода которого добавлен атом фтора, а к шестнадцатому — метильная группа. Обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием, действует в 30 раз сильнее по сравнению с ранее известным кортизолом.
В готовых лекарственных формах чаще используется 21-никотинат или натрий-фосфат дексаметазона. Водорастворимость натрий-фосфата позволяет вводить его внутривенно. Дексаметазон-21-никотинат вводится внутримышечно.
Дексаметазон входит в список допинг-препаратов, запрещённых WADA для использования спортсменами в целях улучшения спортивных результатов. Однако если препарат используется для лечения офтальмологических заболеваний, он не подпадает под запрет.
Дексаметазон является агонистом глюкокортикоидных рецепторов (), на них он действует в 25 раз сильнее, чем кортизол, противовоспалительное действие 750 мкг дексаметазона эквивалентно таковому у 5000 мкг преднизолона.
История
Дексаметазон был впервые синтезирован в компании Merck Филипом Шоуолтером Хенчем в 1957 году. Исследователи обнаружили потенциал дексаметазона для терапии надпочечной атрофии, снижения избыточного веса, изменения баланса гликогена. Вскоре после создания препарата он был успешно испытан при лечении ревматоидных заболеваний.
Препарат был одобрен для медицинского применения в США в 1961 году. Затем он был включён в рекомендации ВОЗ и в 1960-е годы стал использоваться во всех странах.
В 2020 году во время пандемии COVID-19 группа учёных Оксфордского университета доказала, что лекарство уменьшает смертность среди больных с тяжёлым течением заболевания, у которых затруднено дыхание. 16 июня 2020 года были объявлены предварительные результаты исследования RECOVERY: дексаметазон улучшает выживаемость госпитализированных пациентов с COVID-19, получающих кислород или находящихся на ИВЛ. У других пациентов препарат не давал улучшений. Препринт, содержащий полный набор данных, был опубликован 22 июня 2020 года, после чего резко вырос спрос на дексаметазон.
Тогда же Всемирная организация здравоохранения предупредила, что дексаметазон следует назначать при COVID‑19 только тяжелобольным и критическим пациентам, получающим лечение в стационаре, а для амбулаторного лечения лёгкой формы заболевания и для профилактического приёма препарата нет доказательств эффективности. В сентябре 2020 года ВОЗ включила дексаметазон в обновлённое руководство по использованию кортикостероидов при COVID‑19.
В июле 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) начало рассмотрение результатов экспериментального лечения дексаметазоном пациентов с COVID‑19, проведённое в рамках исследования RECOVERY. В сентябре 2020 года EMA получило заявку на регистрацию дексаметазона для лечения COVID‑19.
В июне 2020 года дексаметазон был включён Минздравом РФ в седьмую редакцию российских клинических рекомендаций по лечению COVID-19. При этом в российских рекомендациях указана существенно бо́льшая дозировка препарата, чем минимально эффективная, выявленная в оксфордском исследовании (меньшая доза снижает выраженность побочных эффектов терапии).
Физические свойства Дексаметазон — белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
В чистом виде дексаметазон растворим в полиэтиленгликоле. В виде натрий-фосфата растворим в воде.
Растворимость дексаметазона в воде при 25 °C — 100 мг/л. Он растворим в ацетоне, этаноле, хлороформе.
Фармакологические свойства
Эффект от дексаметазона обычно проявляется в течение дня и длится около трёх суток.
Фармакокинетика В крови дексаметазон связывается (60—70 %) со специфическим белком-переносчиком — транскортином. Легко проходит через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический и плацентарный.
Дексаметазон метаболизируется в печени, выводится почками. При лактации попадает в молоко. Период полувыведения дексаметазона из плазмы крови — 3—5 часов.
Фармакодинамика Дексаметазон оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие, повышает чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам. Подавляет синтез и секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона, что снижает синтез эндогенных глюкокортикостероидов.
Особенность действия дексаметазона — значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикостероидной активности.
Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими глюкокортикостероидными рецепторами с образованием комплекса, индуцирующего образование белков, в конечном итоге подавляется высвобождение арахидоновой кислоты, что подавляет синтез веществ, способствующих воспалительным реакциям. Иммунодепрессивный эффект обусловлен вызываемой им инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов и взаимодействия между ними, торможением высвобождения цитокинов из лимфоцитов и макрофагов, снижением образования антител. Противоаллергический эффект развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии: В белковом обмене уменьшает количество глобулинов в плазме крови, что повышает соотношение альбумин/глобулин, также снижает синтез и усиливает катаболизм белка в мышечной ткани. В липидном обмене повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир, приводит к развитию гиперхолестеринемии. В углеводном обмене увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта; усиливает поступления глюкозы из печени в кровь; способствует развитию гипергликемии. В водно-электролитном обмене задерживает ионы натрия и воду в организме, снижает абсорбцию ионов кальция из желудочно-кишечного тракта, что в итоге снижает минерализацию костной ткани.
При обструктивных заболеваниях дыхательных путей действие обусловлено главным образом торможением воспалительных процессов и предупреждением или уменьшением выраженности отёка слизистых оболочек.
При воспалительном процессе дексаметазон тормозит соединительнотканные реакции и снижает возможность образования рубцовой ткани.
Лекарственное взаимодействие Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин и рифампицин) могут уменьшить период полувыведения дексаметазона. Дексаметазон совместно с оральными контрацептивами может увеличить их объём распределения.
Эффективность и безопасность В хирургии верхних конечностей в исследованиях низкого или среднего качества их авторы полагают, что дексаметазон можно использовать в качестве адъюванта при блокаде периферических нервов (дексаметазон может продлить продолжительность сенсорного блока, таким образом его применение может уменьшить применение опиоидов в анестезии).
Применённый в спинальной анестезии при кесаревом сечении, дексаметазон увеличивает риск постпункционной головной боли
Метаанализ семи клинических испытаний тяжелобольных пациентов с COVID-19, каждый из которых получал один из трёх разных кортикостероидов, показал статистически значимое снижение смертности. Наибольшее снижение было получено с дексаметазоном (36 % по сравнению с плацебо).
Длительное применение дексаметазона может привести к молочнице, потере костной массы, катаракте, лёгким синякам или мышечной слабости. В США он относится к категории C при беременности, а это означает, что его следует использовать только в том случае, если прогнозируется, что польза от него превосходит риски«Dexamethasone is only recommended for use during pregnancy when there are no alternatives and benefit outweighs risk.». В Австралии пероральный прием дексаметазона относится к категории А, что означает, что он часто используется во время беременности и не вызывает проблем у ребёнка. Однако его не следует принимать при грудном вскармливании.
Предотвращение тошноты Дексаметазон (внутривенно) эффективен для предотвращения тошноты и рвоты у людей после операции с длительной спинальной или эпидуральной анестезией опиоидами.
Комбинация дексаметазона и антагониста рецептора 5-HT3 ондансетрон более эффективна, чем один антагонист рецептора 5-HT3, в предотвращении послеоперационной тошноты и рвоты.
Во время операции дексаметазон, использованный в качестве противорвотного средства, не изменяет скорость инфицирования ран. Влияет ли он на заживление ран — неизвестно.
Применение Дексаметазон с 1960-х применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, затем стал применяться и при многих других, неполный список: ревматические заболевания, кожные болезни, аллергии, астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких, круп, отёк мозга. Его также назначают при боли в глазах после офтальмологической операции, а также вместе с антибиотиками при туберкулёзе. При недостаточности коры надпочечников его следует использовать вместе с лекарствами, обладающими более сильным минералокортикоидным действием, такими как флудрокортизон. При преждевременных родах его можно использовать для улучшения результатов у ребёнка. Его можно вводить перорально, в виде инъекции в мышцу или в виде инъекции в вену.
Он также применяется при терапии недоношенности, как вспомогательный препарат при терапии злокачественных опухолей, он эффективен при системной красной волчанке, синдроме Кавасаки, бронхиальной астме, гломерулонефритах и других заболеваниях, применяется также при заболеваниях надпочечников, в частности при диагностике синдрома Кушинга.
Кроме того, дексаметазон применяется при инфекционных заболеваниях, как и другие кортикостероиды, но для такой терапии сложно определить его применимость, так как тормозящее влияние на иммунную систему может помешать организму избавиться от патогена. Именно по этой причине в инструкции к препарату написано про тяжёлые инфекционные заболевания без их конкретизации и указано, что применяется он совместно с антибиотиками.
Дексаметазон используется при лечении тяжёлой формы COVID-19 у больных с затруднённым дыханием и не рекомендуется больным со среднетяжёлой и лёгкой формами заболевания.
На октябрь 2020 года дексаметазон являлся единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении больных с тяжёлой формой COVID-19.
Противовоспалительное средство Дексаметазон используется для лечения многих воспалительных и аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит и бронхоспазм. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, снижение количества тромбоцитов из-за иммунной проблемы, реагирует на 40 мг в день в течение четырёх дней; его можно вводить 14-дневными циклами. Неясно, значительно ли дексаметазон в этом состоянии лучше, чем другие глюкокортикоиды.
Его также дают в небольших количествах перед или после, или до и после некоторых стоматологических операций, таких как удаление зубов мудрости, операции, при которой у пациента часто остаются опухшие щёки.
Дексаметазон обычно назначают для лечения крупа у детей, поскольку однократная доза может уменьшить отёк дыхательных путей, улучшить дыхание и уменьшить дискомфорт.