náhľad|321x321bod|Proliečivo remdesivir a jeho premena na aktívnu látku, ktorou je remdesivirtrifosfát: remdesivir sa pôsobením esteráz štiepi za uvoľnenia neochráneného karboxylátu, ktorý nukleofilne atakuje fosfor za odštiepenia fenolu ako najkyslejšieho substituenta. Vzniká cyklický medziprodukt, zmiešaný anhydrid, ktorý sa spontánne hydrolyzuje. Špiepenie väzby fosfor dusík sprostredkujú fosforamifázy, čím vznike odchránený fosfonát, ktorý ďalej podstúpi fosforyláciu až za vzniku konečného remdesivirtrifosfátu, ktorý je účinnou látkou. Proliečivo (tiež prekurzor liečiva, profarmakum ) je chemická látka, ktorá z farmakodynamického hľadika nie je účinná v organizme, ale ktorá sa vplyvom enzymatických premien v organizme (metabolizmus, biotransformácia) alebo spontánnymi reakciami (dekarboxyláciami, elimináciami, intramolekulárnymi reakciami) mení na účinná látku (liečivo). Projem proliečivo zaviedol v roku 1958 A. Albert.
Proliečivá sa pripravujú a podávajú z dôvodu, že majú výhodnejšie farmakokinetické vlastnosti ako účinné liečivo: ide napríklad o ochránenie ionizovaných skupín liečiva za vzniku esterov alebo amidov, ktoré nenesú elektrický náboj, čoho dôsledkom je lepší prestup látky z čreva do krvi, z krvi do bunky alebo z krvi do mozgu. Zvyčajne preto účinná látka je viac polárna (hydrofilnejšia) ako proliečivo. Proliečivá sa pripravujú aj v prípade, ak liečivo vykazuje toxicitu a pripravené proliečivo nemá tieto nežiaduce účinky.
Medicinálni chemici pripravujú proliečivá aj z dôvodu, že tieto nové chemické látky nie sú patentované, možno ich patentovať, začať vyrábať a zarábať na ich predaji, pričom nie je nutné absolvovať preklinické skúšky týchto látok na enzýmoch, bunkách, tkanivách a modelových organizmoch a klinické skúšky na ľuďoch, čo významne znižuje vstupné náklady na zavedenie liečiva na trh a urýchľuje prístup pacientov k novým, bezpečnejším a kvalitnejším liečivám.
Výskum a chemická analýza metabolitov liečiv je veľmi podstatná z dôvodu, že v histórii sa opakovane stalo, že nejaká látka bola považovaná za účinné liečivo, bola patentovaná, prebehli preklinické a klinické testy a bola zavedená do praxe a následne sa ďalšou analýzou zistilo, že samotná látka je proliečivom: príkladom je napríklad loradatín, ktorý bol považovaný za účinné antihistaminikum druhej generácie (nesedatívne antihistaminikum) a následne sa zistilo, že účinnou látkou je metabolit loradatínu nazvaný desloradatín. Takto analyticky objavený účinný metabolit bol potom patentovaný ako antihistaminikum a s minimálnymi nákladmi (keďže klinické štúdie už boli vykonané pre jeho proliečivo loradatín) bol uvedený do praxe. náhľad|Proliečivo tenofovir alafenamid Proliečivá tej istej účinnej látky sa môžu výrazne líšiť ich potenciou, čo bolo dokladované na proliečivách tenofoviru. Jednou z najúspešnejších spôsobov prevedenia liečiva na proliečivo je technológia ProTide (ang. prodrug nucleotide), vyinutá Christopherom McGuiganom, ktorá sa využila v tenofovire alafenamide (liečivo proti HIV a hepatitíde typu B), remdesivire (jediné účinné antivirotikum proti koronavírusu SARS-CoV-2), sofosbuvire (antivirotikum proti hepatitíde typu C). Vývoj technológie ProTide pokračuje s cieľom nahradiť fenol endogénnou fenolickou látkou, ako je napríklad tyrozín a jeho izostéry.
Referencie
Pozri aj tenofovir sofosbuvir remdesivir technológia ProTide metabolizmus (farmakológia)
Iné projekty
Kategória:Liečivá Kategória:Farmakokinetika