náhľad|Antidepresívum Prozac náhľad|Inhibítor spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu, Venlafaxine
Antidepresívum je liek alebo liečivo, ktoré zlepšuje chorobnú depresiu alebo dystýmiu (miernejšia depresia). Do tejto indikačnej skupiny patrí viacero skupín liečiv, najmä IMAO (inhibítory monoaminooxidázy), tricyklické antidepresíva (využívané v psychiatrickej praxi od ich objavu šťastnou náhodou v 50. rokoch minulého storočia), novšie SSRI (Inhibítory spätného vychytávania sérotonínu) a viaceré novšie formy vyvinuté farmaceutickými firmami. Antidepresívne lieky patria k najviac predpisovaným liekom psychiatrami a všeobecnými lekármi, a ich efektivita a vedľajšie účinky sú predmetom mnohých štúdií, a predháňajúcich sa vyhlásení. Viacero antidepresívnych rastlinných drog, najmä ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sú tiež študované a užívané.
Antidepresíva sa obyčajne nepovažujú za stimulanciá. Zvyčajne sa užívajú niekoľko týždňov, mesiacov aj rokov a majú oneskorený nástup terapeutického účinku. Liečivá užívané pre rýchly euforizujúci účinok vo všeobecnosti nie sú pokladané za antidepresíva. Napriek svojmu menu sú antidepresíva podávané aj pri viacerých iných indikáciách, vrátane chorobného nepokoja, cyklotýmie, porúch príjmu potravy a chronickej bolesti. Niektoré sú zneužívané ako "zlepšovače nálady". Naopak iné skupiny liekov, ako antipsychotiká v malých dávkach a benzodiazepíny sú tiež často využívané na zvládnutie depresie. Preto je niekedy termín antidepresívny používaný pre terapiu (napr. psychoterapia, elektrošoková terapia) alebo proces (napr. narušenie spánku, zvýšenie osvetlenia, pravidelné cvičenie), o ktorom vieme, že zlepšuje chorobnú depresiu. Skúsenosť ukazuje, že placebo zvykne mať výrazný antidepresívny účinok a preto potvrdenie antidepresívneho účinku antidepresív vyžaduje dôkaz výrazne vyššieho účinku ako má placebo.
História náhľad|Prírodné antidepresívum, Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) Ópium a ľubovník bodkovaný ako neurotoniká boli dlho užívané na zlepšenie depresie (spolu s mnohými ďalšími liekmi a metódami), ale až iproniazid bola prva syntetická chemická zlúčenina všeobecne akceptovaná ako antidepresívum. U zlúčeniny od ktorej je iproniazid odvodený, izoniazidu, bola nezávisle objavená antidepresívna aktivita v USA Maxom Lurielom a vo Francúzsku Jean-Francois Buissonom, potom, čo sa dostal do širokého užívania v liečbe tuberkulózy. U iproniazidu bol pozorovaný silnejší psychostimulačný účinok a bolo zistené, že inhibuje enzým monoaminooxidázu. Nathan Kline a jeho kolegovia urobili prvú klinickú skúšku, aby ukázali výrazný účinok iproniazidu na depresiu u psychiatrických pacientov. Kline sa obrátil na Roche so svojím "psychic energiser" (duševná vzpruha) a prvý inhibítor monoaminooxidázy bol uvedený pod obchodným názvom Marsilid. Predaj v nasledujúcich rokoch prudko rástol a objavili sa ďalšie lieky tejto skupiny od viacerých farmaceutických firiem. Ich užívanie bolo obmedzené vedľajšími účinkami ako sú hypertenzné krízy spojené s užitím amínov v potrave a akútna hepatálna nekróza.
Fakt, že aj niektoré tricyklické zlúčeniny majú výrazný antidepresívny účinok bol pozorovaný začiatkom 50. rokov Rolandom Kuhnom vo švajčiarskej psychiatrickej nemocnici. V tom čase boli zavádzané antihistaminiká na liečbu šokových stavov a neskôr v psychatrii ako neuroleptiká. Aj keď pri skúškach v roku 1955 bol u rezerpínu potvrdený výrazne vyšší účinok proti depresii ako u placeba, boli neuroleptiká vyvíjané pre užitie ako antipsychotiká. Pri pokuse zlepšiť efektivitu jedného z nich, chlórpromazínu, v spojení s farmaceutickou firmou Geigy, Kuhn zistil, že zlúčenina "G 22355" (vyrobená a patentovaná v USA r. 1951 Häflingerom a Schindlerom) má priaznivé účinky u pacientov s depresiou s mentálnou a motorickou retardáciou. Svoj objav "tymoleptika" (doslovne "získanie kontroly nad emóciami", na rozdiel od neuroleptík, "získanie kontroly nad nervami") zverejnil a v rokoch 1955 – 6 sa postupne uchytilo na trhu prvé tricyklické antidepresívum imipramín, čoskoro nasledované jeho variantmi.
Ešte v 50. rokoch sa začali tieto lieky predávať s obmedzením na predpis. Odhadovalo sa, že takou depresiou, pre ktorú sú vhodné tieto prípravky, trpí maximálne 50 až 100 ľudí na milión – farmaceutické firmy sa preto do ich vývoja s nadšením nehrnuli. Predaj bol aj počas 60. rokov slabý v porovnaní s tzv. veľkými trankvilizérmi (neuroleptiká/antipsychotiká) a malými trankvilizérmi (benzodiazepínmi), ktoré boli predávané pre iné účely. Pojem antidepresívum bol údajne prvýkrát použitý Lurieom a až do 60. rokov nebol bežne užívaný. Imipramín sa užíval ďalej a do praxe boli zavedené viaceré jeho variácie. Oblasť MAO inhibítorov stagnovala až do objavu "reverzibilných" foriem, ktoré pôsobili len na MAO-A izoenzým, čím predchádzali niektorým vedľajším účinkom.
Väčšina farmaceutov si v 60. rokoch myslela, že mechanizmus účinku tricyklických zlúčenín je inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu, postupne však pribúdali pozorovania, že tento účinok je spojený s budiacimi a motoriku stimulujúcimi účinkami a zároveň niektoré antidepresíva ovplyvňovali sérotonínové systémy. Výskumníci sa pustili do hľadania racionálneho návrhu lieku s cieľom izolovať od antihistaminík odvodené zlúčeniny, ktoré by selektívne pôsobili na tieto systémy. Prvá takáto zlúčenina patentovaná v roku 1971 bol zimelidin, prvý klinicky zavedený bol však indalpin. Fluoxetín, ktorý sa po roku 1988 stal prvým trhákom medzi SSRI (Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu), bol vyvinutý v laboratóriách Eli Lilly začiatkom 70. rokov Bryanom Molloyom, Rayom Fullerom, Davidom Wongom a inými.
Aj keď počas 19. a 20. storočia postupne upadal celosvetový záujem o ľubovník bodkovaný, v Nemecku naopak postupne stúpal a nakoniec bol jeho extrakt povolený, balený a lekármi predpisovaný. Menšie skúšky účinnosti boli urobené v 70. a 80. rokoch a záujem stúpol v 90. rokoch po zverejnení metaanalýzy týchto skúšok. Vo väčšine krajín však ľubovník ostal v predaji bez receptu a pokračoval výskum jeho účinkov na nervový systém a jeho účinných zložiek, najmä hyperforínu.
SSRI sa stali známe ako "nové antidepresíva" spolu s novšími liečivami s rôznymi inými selektívnymi účinkami, napr. venlafaxín, nefazodon a mirtazapín.
Dôležití predstavitelia
náhľad|Štruktúrny vzorec SSRI escitalopramu vo forme voľnej bázy
Výber z predávanejších na Slovensku dostupných antidepresív a registrovaných liekov s ich obsahom (údaje z 1. 7. 2015): AntidepresívumTypRegistrovaný liekcitalopramSSRICitalec®, Citalopram-Vitabalans®, Citalopram-Mylan®, Zyloram®, Citalopram-Teva®, Citalopram-Zentiva® a i.paroxetínSSRIArketis®, Seroxat®, Paroxetin Orion®, Paroxetin G.L. Pharma®, Paretin®sertralínSSRIZoloft®, Asentra®, Serlift®, Sertralin-Actavis®, Stimuloton®mirtazapíntetracyklickéRemeron®, Mirtazapin Orion®, Mirzaten®, Esprital®amitriptylíntricyklickéAmitriptylin Slovakofarma®venlafaxínSNRIAlventa®, Argofan®, Velaxin®, Faxiprol®fluoxetínSSRIFluoxetine-Vitabalans®, Magrilan®
Mechanizmus účinku Predpokladá sa, že terapeutické účinky antidepresív sú spojené s ich účinkom na neurotransmitery, konkrétne inhibíciu spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu monoamínovými transportnými proteínmi. Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) špecificky bránia vychytávaniu sérotonínu a tým zvyšujú jeho účinok v synapsiách mozgu, kým staršie inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) blokovali rozklad neurotransmiterov enzýmom, ktorý je za ich rozklad normálne zodpovedný. Tricyklické antidepresíva blokujú spätné vychytávanie rôznych neurotransmiterov, vrátane sérotonínu, noradrenalínu a dopamínu. Aj keď sú tieto látky účinné v liečbe depresie, ostávajú pri tejto teórii nezodpovedané otázky. Napríklad, koncentrácie liekov dosiahnú terapeutické hladiny za niekoľko dní a účinkujú na aktivitu neurotransmiterov okamžite. Cielené zmeny v nálade však niekedy nastúpia až po štyroch a viac týždňoch. Jedno vysvetlenie je, že účinok je založený na "down-regulácii" neurotransmiterových receptorov (adaptácia, pri ktorej sa zníži citlivosť a/alebo početnosť receptorov), zjavnom následku nadmernej aktivácie, čo je proces, ktorý bežne trvá niekoľko týždňov. Ďalšia teória založená na nedávno zverejnenom výskume Národným inštitútom zdravia (NIH) v USA, predpokladá, že účinky by mohli byť spôsobené podporovaním neurogenézy v hipokampe. Nedávny výskum ukazuje možnosť, že antidepresíva pôsobia na transkripčné faktory zvané "clock genes" (hodinkové gény), ktoré sú spájané aj s účinkom zneužívaných drog a možno aj obezitou.
Stratégia liečby Pri zisťovaní účinnosti musí liek dosiahnuť aspoň u 50 % dobrovoľníkov reakciu, pričom za reakciu sa pokladá aspoň 50 % zníženie prejavov depresie, nie však nutne remisia, čo znamená praktické odstránenie symptómov. Viacero iných stratégií liečby však môže poskytnúť lepšie výsledky.
Zmena lieku Smernica vydaná v roku 2000 Americkou psychiatrickou spoločnosťou (American Psychiatric Association) pre liečbu depresie odporúča v prípade, že ak sa po 6 – 8 týždňoch liečby antidepresívom stav pacienta nezlepší, treba prejsť na iný liek tej istej skupiny a potom na liek inej skupiny antidepresív.
Séria nezaslepených štúdií urobená Miachaelom Thasom z Pittsburghskej univerzity ukázala, že u viac ako polovice pacientov, u ktorých zlyhá liečba niektorým antidepresívom, má úspech s iným liekom z tej istej skupiny.
V roku 2002 dvojito zaslepená štúdia od rovnakého autora zistila zlepšenie u na liečbu neodpovedajúcich pacientov ktorí zo SSRI prešli na TCA (tricyklické antidepresívum), alebo z TCA na SSRI.
Augmentácia a kombinovanie Pre čiastočnú úspešnosť odporúča Americká psychiatrická spoločnosť augmentáciu antidepresív inými liečivami. Tieto zahŕňajú lítium, substitúciu tyroidálnych hormónov, atypické antipsychotiká, dopamínergiká a i. V USA je povolený liek Symbyax, kombinácia olanzapínu a fluoxetínu pre liečbu bipolárnej depresie a je skúšaný pre iné indikácie depresie. Vo všeobecnosti však nie sú dostupné žiadne väčšie štúdie, ktoré by dokazovali ďalšie možné účinné augmentujúce kombinácie.
Kombinačná stratégia predstavuje užívanie dvoch a viacerých antidepresív z rôznych skupín na zasiahnutie viacerých neurotransmiterov a snaha týmto spôsobom dosiahnuť lepšie výsledky. Aj táto možnosť je málo preštudovanou oblasťou liečby antidepresívami.
Kombinovanie s psychoterapiou V roku 2000 sa pri jednej štúdii zistilo, že pacienti užívajúci nefazadon spolu s krátkodobou formou psychoterapie menom Kognitívno-behaviorálno-analytický systém psychoterapie (CBASP) mali významne lepšie výsledky (85 % zlepšení, 42 % vyliečených) ako tí, ktorým bol podaný len nefazadon (55 % zlepšení, 22 % vyliečených). Iné štúdie tiež ukázali výhody kombinovania psychoterapie a farmakoterapie. Napríklad pri štúdii "Combining psychotherapy and antidepressants in the treatment of depression" autori vyhodnocovali vzorku vyše 80 pacientov liečených liekmi a psychoterapiou. V porovnaní so skupinou len na liekoch zistili, že pacienti pokladali kombinovanú terapiu za akceptovateľnejšiu, mali výrazne menšiu tendenciu prerušiť liečbu a nakoniec výrazne častejšie boli vyliečení.
Štúdia vykonaná T. J. Petersonom ukázala, že veľkou výhodou tejto kombinácie je lepšia prevencia relapsu (návratu príznakov).
Ďalšia štúdia našla porovnateľné výhody u kombinovanej liečby posttraumatickej stresovej choroby.
Predchádzanie relapsu V roku 2003 metaanalýza 31 placebom kontrolovaných štúdií antidepresív zistila, že pokračovanie v užívaní antidepresív znížilo riziko relapsu (návratu symptómov depresie) o 70 %.